遺伝性腎疾患外来　―腎臓内分泌代謝内科―

はじめに

近年、研究手法の発展により、遺伝性の病気についての理解が急速に進んでいます。腎臓病においても、遺伝によって腎臓に問題が起こる病気の原因となる遺伝子が新たに明らかにされたり、遺伝が関係する腎臓病に対する新しい治療の選択肢が提示されたりといった、治療の進歩があります。そういった流れの中で、2021年度より慶應義塾大学病院腎臓内分泌代謝内科では、「遺伝性腎疾患外来」を新設いたしました。多くの診療科を有する総合病院である当院では、各科に遺伝性の病気に関する専門医がおり、臨床遺伝学センターによるカウンセリングや専門医の教育がなされております。その中で当科では、主に成人後に腎臓が関連する症状を呈した方について、背景にある原因を遺伝性疾患の観点から診察し、他科の先生方と連携しながら、適切な診断や治療につなげたいと考えています。

腎臓に問題が起こる遺伝性の病気

「遺伝性の病気」であっても、ご両親からの変異遺伝子を受け継いで発症する場合もありますし、ご両親の遺伝子には変異がなく、遺伝子の突然変異に起因する場合もあります。さらに突然変異による場合にも、受精卵ができるまでの変異（生殖細胞変異）による病気と、できた後の変異（体細胞変異）による病気があり、次世代へ遺伝するかどうかは異なります。

腎臓に問題が起こる遺伝性の病気には、1)全身性の病気で様々な臓器に症状が出て、その一部の症状として腎臓に問題が出てくる場合と、2)腎臓の障害が主に起こる遺伝性の病気があります。腎臓の障害が主に起こる病気であっても、実は他の臓器の症状も起こります。成人期に診断されることも多い疾患として、1)は、ファブリー病、結節性硬化症、遺伝性アミロイドーシスなど、2)は、Alport症候群や多発性嚢胞腎などが知られています。

図1. 腎臓に症状が出る遺伝性の病気
A. 全身の病気の一部の症状として腎臓の障害が出る病気
B. 腎臓の障害が主となる病気

全身性の病気で、腎臓にも一部症状が出てくる場合
ファブリー病は、全身様々な臓器に障害が出てきますが、その一部として腎臓にも症状が出てくる遺伝性の病気です。しかし、腎臓以外の症状に乏しく、腎機能障害が主な症状となる亜型（腎ファブリー病）も存在し、原因不明とされた腎機能障害の原因である場合もあります。糖脂質の代謝酵素の異常により、糖脂質が蓄積してしまうために様々な症状が起こりますが、治療薬があり、なるべく早期に診断する意義は大きいと考えられます。　

結節性硬化症も同様に、全身の臓器障害の一つとして、腎機能障害を認めます。こちらは子供の頃に小児科で診断されることも多い病気です。遺伝性のアミロイドーシスも、心臓や神経、消化管の障害のほかに、尿蛋白やネフローゼ症候群を呈したり、腎臓の機能の数値が悪くなったりする場合があります。トランスサイレチン型の遺伝性アミロイドーシスでは、いくつか治療薬が使えるようになっており、腎機能障害の進行抑制効果も期待されます（参照：KOMPASあたらしい医療「革新するトランスサイレチン型心アミロイドーシスの診断と治療　―循環器内科―」）。また、先天性の補体関連遺伝子異常によるatypical HUS（hemolytic uremic syndrome溶血性尿毒症症候群）においても、血小板減少や溶血性貧血とともに、腎障害を呈します。

腎臓の障害が主に起こる遺伝性の病気
腎機能障害が主である遺伝性の病気としては、まず良性家族性血尿（菲薄基底膜病）やAlport症候群があります。良性家族性血尿は、血尿のみ、あるいは血尿に加えて軽度の蛋白尿のみが唯一の所見であり、腎機能は生涯通じて正常です。しかし、実はこの良性家族性血尿の一部が、常染色体性劣性遺伝型アルポート症候群と同一疾患であったことが明らかになっており、偶然、遺伝子変異を持つ人同士の子供に症状が認められて明らかになることがあります。Alport症候群は、約９割が X連鎖型遺伝形式、すなわちX染色体上の遺伝子変異によるもので、男性に症状を認めます。重症例では男性で10代から20代に末期腎不全に進行します。IV型コラーゲン遺伝子の変異によって起こり、感音性難聴や特徴的な眼所見も認めます。皮膚や腎臓の生検により基底膜のIV型コラーゲン蛋白の異常の検出が確定診断に有用です。

多発性嚢胞腎は最も頻度の高い遺伝性の腎臓の病気です。腎臓の中で様々な物質の分泌や再吸収に関わっている、尿細管という部位がありますが、その尿細管の径を調節するPKD遺伝子の異常が原因で、径を調節できなくなり膨らんで嚢胞が多数形成されます。多くは成人になってから発症し、70歳までに約半数の方が透析患者となります。多発性嚢胞腎は腎臓のほかにも、高血圧、肝嚢胞、脳動脈瘤の管理が重要です。最近、嚢胞の増大を抑制する新しい治療が行えるようになりました。

また、最近では、尿細管間質に主に障害を認める常染色体優性遺伝子形式の腎疾患は、常染色体優性尿細管間質性腎疾患（autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease; ADTKD）と包括的にとらえられるようになっており、いくつかの責任遺伝子が原因として分かっています。尿沈渣所見に乏しく、進行性の腎機能障害を呈します。

おわりに

腎臓の機能が悪くなった原因が、遺伝性の病気である場合でも、近年の治療の進歩により、治療法がある場合があります。また、診断することにより、家族内、血縁内で、明らかな症状が出る前に早期診断を行うことができ、より早期からの介入によりその後の病気の経過を改善することができる可能性もあります。もしも、遺伝的に腎機能が悪いことが疑われる場合、原因不明の腎機能障害がある場合には、当科遺伝性腎疾患外来にご相談ください。必要に応じて他科の先生方と連携しながら、適切な診断や治療につなげていきます。

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