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C型慢性肝炎(HCV)・肝硬変

Cがたまんせいかんえん・かんこうへん

概要

C型肝炎ウイルス (HCV) は、1989年カイロン社により同定されたフラビウイルス科に属する RNAウイルスです。このウイルスの発見により、それまで非A非B型肝炎といわれていた肝炎の多くは、このC型肝炎ウイルスによるものであることが判明しました。C型肝炎ウイルスは血液を介して感染するので、日本では以前の輸血や血液製剤の投与により感染したケースがほとんどですが、欧米では麻薬中毒者や同性愛者による注射針の使い回しによる感染が主体です。C型肝炎ウイルスは、通常の性交渉による感染は低いと考えられています。また母子感染はC型慢性肝炎患者さんの母親からの出産の約10%といわれていますが、先進国のような衛生環境のよい地域での出産による感染はさらに低いと考えられています。

C型肝炎ウイルスは一度感染すると、他の肝炎ウイルスと同様、急性肝炎を引き起こします。その中で、自然に治癒する(C型肝炎ウイルスが排除される)人は約10~30%といわれており、多くは慢性感染に至ります。しばらくの間は肝機能が正常の非活動性肝炎の状態が続きますが、その後活動性になり、肝機能が悪化してきます。この慢性活動性肝炎が進行すると、徐々に肝臓の線維化が進行し、肝硬変へと進展します。通常ウイルスの感染から肝硬変に進展するまでに平均約30年かかるといわれていますが、個人差はあります。さらに、C型慢性肝炎では経過とともに肝細胞がんを引きおこします。肝細胞がんは線維化が進行するにつれ高率に発生し、肝硬変の患者さんは1年あたり8%の人が肝細胞がんと診断されます。そのため定期的な画像検査が必要で、一般的には3~6ヵ月ごとの画像検査(超音波検査、CT検査、MRI検査など)と腫瘍マーカー(肝細胞がんで高値になるアルファーフェトプロテインやPIVKA-IIなど)の検査がすすめられています。

症状

HCV感染の有無に関わらず、慢性肝炎の段階ではほとんどの場合自覚症状がありませんが、倦怠感、掻痒感、食欲低下などの症状を認めることもあります。逆に自覚症状がないまま、健康診断などではじめてHCV陽性を指摘されることもあり注意が必要です。

肝硬変の状態でも初期は無症状のこともありますが、病状が進行すると目や体が黄色くなる(黄疸)、むくみ、お腹にみずがたまる(腹水)、鼻血がとまりにくい(出血傾向)などの症状がみられることがあります。

診断

HCVに感染しているかどうかは血液検査で調べることができます。HCV抗体陽性の場合には、現在感染している持続感染か、過去に感染したが現在ウイルスは体内にいない既往感染の2通りが考えられます。持続感染と既往感染の区別は、核酸増幅法を用いたHCV RNA、またはHCVコア抗原の有無により可能となります。

治療

C型肝炎の治療を考える場合、原因となるC型肝炎ウイルスを除去し、病気の治癒を目指す治療法 (インターフェロン(IFN)治療) と肝臓の炎症を抑え、肝硬変、肝がんへの進行を遅らせる肝庇護療法の2つに分けられます。

インターフェロンは今までC型肝炎ウイルスを排除できる唯一の薬剤で、これまで多くの患者さんがその治療を受けてこられました。実際、2004年12月から使用可能になったペグインターフェロン(PEG-IFN)とリバビリン(RBV)の併用療法では、難治例とされる1型で高ウイルス量の患者さんでも約半数の患者さんのウイルス排除ができるようになりました。近年、新規の抗ウイルス薬である直接作用型抗ウイルス薬 (Direct acting antivirals; DAAs)が開発され、PEG-IFNとRBVの治療に併用することにより、約8~9割の患者さんでC型肝炎ウイルス排除が可能になりました。

しかし、インターフェロンには副作用が多いのも難点です。必発する副作用は、発熱、全身倦怠感、頭痛等のインフルエンザに似た症状です。通常は、非ステロイド消炎鎮痛剤の投与で対応可能で、徐々に慣れもでてきますが、中には治療を中断しなければいけない症例もあります。また、白血球減少、血小板減少もおこります。その他、発疹、紅班等の皮膚症状、不眠、うつ等の精神症状、脱毛等がみられます。中には頻度は少ないですが、眼底出血、間質性肺炎、自己免疫性疾患の出現等重篤な副作用が報告されています。また、RBVにも溶血性貧血という副作用が必発します。そのため、副作用等により インターフェロン治療が行えない症例や インターフェロン治療で C型肝炎ウイルスを排除できなかった症例では、肝臓の炎症を抑える肝庇護療法(ウルソデオキシコール酸や小柴胡湯といた内服薬や強力ミノファーゲンCという注射薬)で対応してきました。

しかし、時代は複数の直接作用型抗ウイルス薬を組み合わせたインターフェロンを使用しない治療(インターフェロンフリー治療)に移行してきました。直接作用型抗ウイルス薬はそのターゲットからNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5Bポリメラーゼ阻害薬に分類されます。単独の投与では、薬剤耐性ウイルスが生じウイルスの排除に至らないことがあるため、複数の直接作用型抗ウイルス薬を組み合わせて使用する必要があります。

直接作用型抗ウイルス薬はその特異性からゲノタイプ(国内では保険適応はセロタイプ)に応じて治療法が異なります。国内で主に存在するゲノタイプ1型とゲノタイプ2型ではその治療方針は異なっており、ここからそれぞれのゲノタイプに応じたインターフェロンフリー治療を説明したいと思います。HCVの遺伝子の塩基配列の類似性から分けられた遺伝子型をゲノタイプ、HCVの塩基配列の違いから作られる蛋白質に対する抗体の違いから分別される型がセロタイプです。ゲノタイプ検査は保険未収載のため、日本では通常はHCVセロタイプ検査が利用されています。

  1. ゲノタイプ1型

    1)

    アスナプレビル(Asunaprevir: ASV, スンベプラ®)・ダクラスタビル(Daclatasvir: DCV, ダクルインザ®)併用療法
    NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬であるASV(100mg)を1日2回とNS5A阻害薬であるDCV(60mg)を1日1回、24週間の経口投与を行います。

    当初は、インターフェロン治療ができない場合、インターフェロン治療が副作用で続けることができない場合や無効だった場合に限定されていましたが、現在ではインターフェロン治療歴のないすべてのゲノタイプ1b の C 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh分類 A)に適用となっています。国内第III相試験では、24週間の服用で約85%の持続的ウイルス陰性化(sustained virological response; SVR)を確認しています。

    副作用はインターフェロン治療に比較して圧倒的に軽微で、AST/ALT値上昇といった肝機能障害に留意する必要があります。そのため、定期的な血液検査が必要です。

    このASV・DSV併用療法における問題点は、薬剤耐性ウイルスに対して持続的ウイルス陰性化率が低いことです。投与前にNS5A領域のL31M/V・Y93H変異がみられた症例では持続的ウイルス陰性化率が低いため、投与開始前にこのY93H・L31M/V変異を測定することがガイドラインで推奨されています。

    2)

    レディパスビル(Ledipasvir: LDV)・ソフォスブビル(Sofosubvir: SOF)配合剤(Harvoni®: ハーボニー®)治療
    ゲノタイプ1のC 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh A)に対して、NS5A阻害薬であるLDV(90mg)とNS5Bポリメラーゼ阻害薬であるSOF(400mg)の配合剤であるハーボニー®を1日1回1錠、12週間の経口投与を行います。

    国内第III相試験では、RBVの併用をしない群で100%の持続的ウイルス陰性化率となり、ASV/DCV併用療法で持続的ウイルス陰性化率の低かったY93H・L31M/V変異を有する症例にも有効であることが確認されました。そのため、ASV/DCV併用療法に代わってまず検討する治療方法となっていますが、ASV/DCV併用療法の治療不応例に有効であるかどうかは分かっていません。

    副作用も鼻咽頭炎・頭痛・倦怠感等のみで少ないですが、SOFが腎臓で代謝されることからeGFRが30ml/min/1.73m2未満の腎機能が低下している患者さんには使用できません。また、抗不整脈薬であるアミオダロンを服用中の心機能低下例では、高度の徐脈になる恐れがあることから注意が必要です。

    3)

    パリタプレビル(Paritaprevir: PTV)・オムビタスビル(Ombitasvir: OMV)配合剤(ヴィキラックス®)治療
    ゲノタイプ1bのC 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh A)症例に対し、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のPTV(75mg)とNS5A阻害剤のOMV(12.5mg)に抗原を追加投与するためにブースターとしてリトナビル(50mg)を加えた配合剤であるヴィキラックス®を1日1回2錠、12週間の経口投与を行います。

    国内第III相試験では、94.6%と高率の持続的ウイルス陰性化が確認できました。しかし、NS5A領域のY93変異がみられた症例では83.0%の持続的ウイルス陰性化率とやや低い成績だったことから、Y93変異がない症例に使用することが望まれます。

    この薬剤は肝代謝であることから、腎機能障害がある症例でも使用可能ですが、他の薬剤との相互作用が比較的多いこと、さらにはカルシウム拮抗薬服用者に併用すると浮腫や肺水腫といった体液貯留の副作用が出現することに留意する必要があります。

    4)

    エルバスビル(Elbasvir: EBV, エレルサ®)・グラゾプレビル(Grazoprevir: GRZ, グラジナ®)治療
    ゲノタイプ1のC 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh A)に対して、NS5A阻害薬であるEBV(50mg)とNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬であるGRZ(100mg)をそれぞれ1日1回、12週間の経口投与を行います。

    国内第III相試験では、慢性肝炎、非代償性肝硬変いずれにおいても優れた持続的ウイルス陰性化を認めました(慢性肝炎; 96.5%、代償性肝硬変; 97.1%)。また耐性変異の有無にかかわらず高い持続的ウイルス陰性化を認め、さらに透析患者を含めた重度の腎機能障害を合併する方にも安全に使用できることを特徴としています。

    主な副作用は肝機能障害、頭痛、倦怠感、胃腸障害が報告されており、特に重大な副作用として肝機能障害があらわれることがあり、定期的な血液検査が必要です。

  2. ゲノタイプ 2

    1)

    ソフォスブビル(Sofosubvir: SOF, ソバルディ®)・リバビリン(RBV, コペガス®もしくはレベトール®)併用療法
    ゲノタイプ 2のC 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh A)症例に対して、前述したNS5Bポリメラーゼ阻害薬であるSOF(400mg錠)を1日1回とRBVを体重に応じて600mg~1,000mg/日を2回にわけて12週間服用します。

    国内第III相試験では、96.4%の持続的ウイルス陰性化率がみられました。RBVを用いていることから、副作用として15.0%に貧血もしくはヘモグロビン減少がみられたため、定期的な血液検査を施行し、ヘモグロビン値の減少に応じてRBVの減量していく必要があります。

    2)

    パリタプレビル(Paritaprevir: PTV)・オムビタスビル(Ombitasvir: OMV)配合剤(ヴィキラックス®)・リバビリン(RBV, コペガス®もしくはレベトール®)併用療法
    ゲノタイプ 2のC 型慢性肝炎または代償性肝硬変(Child-Pugh A)症例に対して、前述したNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤のPTV(75mg)とNS5A阻害剤のOMV(12.5mg)に抗原を追加投与するためにリトナビル(50mg)を加えた配合剤であるヴィキラックス®を1日1回2錠とRBVを体重に応じて600mg~1,000mg/日を2回にわけて16週間服用します。

    国内第III相試験では、ゲノタイプ2aの患者さんにおいて未治療例で93.9%、既治療例で93.8%と高い持続的ウイルス陰性化率を認めた一方で、ゲノタイプ2bでは未治療例85.7%、既治療例56.3%と効果が低く、治療開始前にゲノタイプ検査を行うことが推奨されています。

2017年1月現在、上述したインターフェロンフリー治療が使用可能です。これらの薬剤の登場により、副作用も少なく、高率の持続的ウイルス陰性化率を達成することができるようになりました。日本肝臓学会から出されているC型肝炎治療ガイドラインもこれらのインターフェロンフリー治療が主に推奨されています。しかし、これらの薬剤は非常に高額(特にSOF)であるばかりでなく、一度治療に失敗すると薬剤耐性ウイルスが出現します。そのため、経験のある医師がゲノタイプはもちろんのこと、薬剤耐性(現在この耐性検査は保険未収載)を考慮にいれながらどの薬剤を使用するかを選択していく必要があります。

文責: 消化器内科外部リンク
最終更新日:2017年3月15日

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