網羅的なゲノム解析で成人女性の冷え症と関連する遺伝要因を発見
吉野鉄大（漢方医学センター）

研究の背景

冷えは特別な病気がないにもかかわらず、全身または身体の一部に寒冷感を自覚する症状です。冷えにより日常生活に苦痛を感じ支障をきたす場合には冷え症とされ、漢方外来を受診する患者さんの中で最も多い症状です。冷えを自覚するのみならず、不眠や疲労感、浮腫、痛みなどを伴い、生活の質を低下させるとともに他疾患発症の引き金になるとすら考えられています。

これまでに冷えおよび冷え症を発症する生理学的メカニズムとして、自律神経機能失調による血管運動神経障害、エストロゲン低下による女性ホルモンのバランス異常、筋肉量の減少による体温調節機能の低下などが示唆されてきました。その一方、冷えを有する女性の母親はその60%以上が冷えを有することが報告されており、また思春期以降の外来患者さんにおける冷えおよび冷え症の頻度がほぼ一定であることから、冷えおよび冷え症が遺伝的背景に起因することが示唆されていました。ところが、冷えに関連する網羅的な遺伝子解析研究報告はありませんでした。

本研究は、株式会社ツムラの支援をうけ、DeNAライフサイエンス社のMYCODE Research（注1）の元で本研究の参加に同意した成人女性（20歳以上60歳未満）を対象に、アンケートにより冷えの自覚部位および負担感を調査し、ゲノム上にある500万か所以上の一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：SNPs）（注2）との関連を、統計的に検討しました。

研究の成果

本研究の参加に同意して解析対象となった1,111名のうち、512名は冷えを自覚しておらず、599名が冷えを自覚していました。冷えを自覚している群は体重が低く、運動習慣がない・閉経前・のぼせを自覚している・漢方薬を使用している方の割合が高いことがわかりました。

身体症状による負担感を評価する自記式質問票の身体症状スケール（SSS-8スコア）は、冷えを有する群が冷えを有さない群よりも有意に高く、冷えの程度が重度になるとスコアも高くなることがわかりました（図1）。また、冷えの部位によらず、冷えを有さない群よりもスコアが高いこともわかりました。したがって、冷えを有する方は痛みをはじめとする様々な身体症状による負担感を自覚していることがわかりました。

図１．身体症状スケール（SSS-8スコア）と冷えの程度および冷えの部位の関連性

ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study：GWAS）（注3）で、P<0.00001を示唆的有意水準としたところ11のゲノム領域を同定しました（図2：青線より上にある一塩基多型が示唆的有意水準をみたしています）。これらの一塩基多型は全てアミノ酸配列の変化を伴わない変異で、データベースの検索からは温度の認識に重要な役割を果たしているKCNK2やTRPM2と呼ばれるタンパク質の量に影響があることが確認できました。

図２．冷えの有無に関するゲノムワイド関連解析結果のマンハッタンプロット

研究の意義と今後の展開

もしKCNK2が減少すると、周囲の温度に対して敏感になることが予想され、またTRPM2が脳内の組織で発現が低下すると体温の低下を防ぐために手足の血管が収縮し冷えが発生することが予想されます。ショウガなどの生薬により、これらのタンパク質が活性化されることもすでに報告されています。

本研究により、冷えおよび冷え症が一様な疾患・状態ではないことが示唆され、原因となる可能性のある遺伝子が発見されました。今後、本研究の成果をさらに大規模に検証することで、冷えおよび冷え症の遺伝的基盤の解明につながると考えられます。さらに、本研究の成果は漢方薬が冷え症に有効であるメカニズムの解明にも重要な意義をもっていると考えられます。

また、今回の研究成果をもとに「冷え性判定方法、及び冷え症タイプ判定方法」として特許出願（出願番号：特願 2023-130837）も行いました。

【用語解説】

（注1）MYCODE Research（マイコード・リサーチ）
DeNAライフサイエンス社が行っている、一般向け遺伝子検査サービス「MYCODE」の会員約12万人のうち、約9割の研究参加同意会員の協力を得て行うユーザー参加型の研究プロジェクト。インターネットを活用することでユーザーコミュニティの個人が自らの同意の下で研究に参加して科学の発展に寄与できる“Community-derived science”を実現している。

（注2）一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：SNPs）
遺伝子多型といわれるDNA配列の個人差の一つ。ヒトが保有する約30億の塩基対の配列には人種や個人間で異なる部分があり、1つの塩基だけが別の塩基に置き換わっているものをSNPという。集団の中で1%以上に存在するものを指す。

（注3）ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study：GWAS）
ヒトゲノム配列上に存在する数十〜数百万か所のSNP等の遺伝子多型と疾患や形質との関連を、全ゲノム領域で網羅的に検出する遺伝統計解析手法。数千人～百万人を対象に大規模に実施されることで、これまでに様々な疾患や体質に関連するゲノム領域が同定されている。

参考文献

Exploratory study of cold hypersensitivity in Japanese women: genetic associations and somatic symptom burden.
Wu X, Yoshino T, Maeda-Minami A, Ishida S, Tanaka M, Nishi A, Tahara Y, Inami R, Sugiyama A, Horiba Y, Watanabe K, Mimura M.
Sci Rep. 2024 Jan 22;14(1):1918. doi: 10.1038/s41598-024-52119-y. PMID: 38253633.

左より：筆頭著者の呉 雪峰（ゴ セッポウ）（漢方医学センター研究員）、責任著者の吉野鉄大（同特任講師）

最終更新日：2024年7月1日
記事作成日：2024年7月1日

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慶應発サイエンス

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  • 疲弊したCAR-T細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつCAR-T細胞の作製に成功　安藤眞、吉村昭彦（微生物学免疫学教室）
• 2021年
  • 新生児線状IgA水疱性皮膚症　～発生メカニズムの解明～
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  • 大腸に小腸の機能をもたせる細胞移植技術を開発　
    杉本真也、佐藤俊朗（坂口光洋記念講座（オルガノイド医学））、小林英司（循環器内科）
  • さまざまな動物種から高品質のiPS細胞を作製することに成功
    吉松祥、岡野栄之（生理学教室）
  • 免疫の暴走を開始時に防ぐ仕組みを解明
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  • 光照射とゲノム編集で妊娠をピンポイントに調節することに成功
    丸山哲夫（産婦人科）
  • 毎日1時間の水素吸入が自律神経のバランスを整え、降圧効果を発揮　多村知剛（救急科）、佐野元昭（循環器内科）、小林英司（ブリヂストン臓器再生医学寄附講座）
  • 血管とリンパ管の独立性が維持される仕組みを解明　久保田義顕（解剖学教室）
  • 潰瘍性大腸炎治療薬の青黛が肺高血圧症を起こすメカニズムを解明
    平出貴裕、片岡雅晴、福田恵一(循環器内科)、寺谷俊昭、金井隆典(消化器内科)
  • 新たな糖尿病治療薬の効果を現場で検証する～SGLT2阻害薬に関する多国籍共同解析～　香坂俊（循環器内科）
• 2020年
  • 心血管病のバイオマーカーと血漿アルブミンが究極の長寿と関連 ～スーパーセンチナリアンの生物学的特徴～
    新井康通、岡野栄之（百寿総合研究センター）
  • 新しいがんイメージングDIIFCO法の開発～がん微小環境を三次元レベルで解析可能に～
    田中伸之、大家基嗣（泌尿器科）
  • オラネキシジンによる消毒で⼿術部位感染を半減
    竹内優志、尾原秀明（一般・消化器外科）
  • 精神神経疾患の関連分子が神経細胞を正しく配置させるしくみを発見
    廣田ゆき、仲嶋一範（解剖学教室）
  • シェーグレン症候群の唾液腺における自己抗体産生
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 肺動脈の発生を染めて先天性心疾患の病態を探る
    石崎怜奈、内田敬子、山岸敬幸（小児科）
  • 不安症患者さんに対してマインドフルネスの効果が示されました　二宮朗（精神・神経科）
  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
    ～質量分析イメージングによる腎代謝解析～
    　 藤井健太郎、宮下和季（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
    〜日本人の400人に1人が発症素因を持つことが明らかに〜　　久保亮治（皮膚科）
• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
    佐野元昭、小林英司（水素ガス治療開発センター）　
  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
    幸田裕造、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
    ～粘り強さは海馬とセロトニンが制御する～
    吉田慶多朗、田中謙二（精神・神経科）
  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
    田島敬也、脇野修、伊藤裕 (腎臓・内分泌・代謝内科)
  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
    後藤信一、佐野元昭（循環器内科）
  • 「豊かな環境」によるドライアイ予防・改善の可能性　佐野こころ（眼科学）
  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
    藤井正幸、佐藤俊朗
    （坂口光洋記念講座(オルガノイド医学)）
  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
    杉浦悠毅、西本紘嗣郎（医化学）
  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
    掛川渉（生理学）
  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
    秋山智彦、洪実（坂口光洋記念講座（システム医学））
• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）