コロナ制圧タスクフォースによるCOVID-19重症化遺伝子DOCK2の同定と機能解析　南宮湖（感染症学教室）、中鉢正太郎（呼吸器内科）

慶應義塾大学が中心となりつくった日本全国の研究組織―コロナ制圧タスクフォース―

新型コロナウイルス感染症の脅威により、現在も世界中で多くの方が亡くなり、また、回復された方も後遺症に苦しんでいます。このパンデミック克服に「医学」「科学」の観点から貢献すべく、臨床家を始め、感染症医学、ウイルス学、分子遺伝学、ゲノム医学、計算科学、遺伝統計学を含む異分野の専門家が集い、ボランティアの協力も得ながら、2020年5月に慶應義塾大学の研究者が中心となって「コロナ制圧タスクフォース」を立ち上げました。コロナ対応の最前線に立つ医療従事者からも多大な協力を得た結果、発足後わずか6か月で100以上の施設が参加するネットワークが形成されました（図1）。開始から2年で6,000人以上の患者さんから血液検体と臨床データを集積することができました。新型コロナウイルス感染症のパンデミックでは患者さんの検体が手に入らないことが批判の的ともなりましたが、この全国的な組織は異例のものでもありました。

図１．全国に広がったコロナ制圧タスクフォースのネットワーク

新型コロナウイルス感染症の重症化に関わるアジア人集団に特有の遺伝子多型（バリアント）の発見

今回、コロナ制圧タスクフォースの研究チームは、新型コロナウイルス感染症に罹患して重篤化し、酸素投与やICU入室が必要となった患者さん、亡くなられた患者さんの遺伝的背景の関与を調べるために、主に第1～3波で集積した約2,400名分のDNAを用いて、遺伝子を網羅的に比較するゲノムワイド関連解析を行いました。その結果、日本人の新型コロナウイルス感染症患者では、免疫機能に重要な役割を担うDOCK2という遺伝子領域の一塩基多型（SNP）が、65歳以下の非高齢者において約2倍の重症化リスクを有することを発見しました（図2）。さらに第4波・第5波で収集した約2,400名分のDNAでも、DOCK2のバリアントが重症化リスクとなることを確認しました。また、DOCK2（DOCK2という遺伝子から作られるたんぱく質）はリンパ球の遊走や抗ウイルス活性を有する1型インターフェロンの産生に重要な役割を担っていることが知られており、この点に注目し、さらに解析を進めました。

DOCK2は重症COVID-19のバイオマーカーとなる

次に、実際のDOCK2発現量を調べるためにCOVID-19患者473人の血液を用いて、RNA-seq解析（細胞内の全転写産物・全RNAの定量を行う解析）を行いました。すると、COVID-19の重症化リスクとなる遺伝子のタイプをもつ患者さんではそれをもたない患者さんに比べ、また重症の患者さんでは非重症の患者さんと比べ、DOCK2の発現量が低下していました。

また、COVID-19患者さんの末梢血単核細胞を用いたsingle cell RNA-seq解析（一個の細胞に含まれる全転写産物の発現量を定量的に解析する手法）により、DOCK2は単球系という細胞集団で発現が高いことが確認されました。そして、重症COVID-19患者さんでは、健常者と比較して、この単球系の細胞集団でDOCK2の発現が特に低下していることが判明しました。

さらに、不幸にしてCOVID-19で亡くなられた方の肺を解析に用いさせていただき、DOCK2のたんぱく質レベルでの発現解析を行ったところ、COVID-19による肺炎では、一般的な細菌性肺炎に比べて、DOCK2の発現低下が確認されました。

以上のヒト検体を用いた検討から、DOCK2はCOVID-19の疾患感受性遺伝子であるだけでなく、重症化のバイオマーカーとなる可能性を見出しました。

SARS-CoV-2感染シリアンハムスターモデルはDOCK2の阻害により重症化

最後に、SARS-CoV-2感染動物モデルであるシリアンハムスターを用いてDOCK2の機能解析を行いました。DOCK2の阻害剤CPYPPをSARS-CoV-2感染シリアンハムスターモデルに投与すると、顕著な体重減少があり、重症肺炎が引き起こされることが分かりました。さらに、CPYPP投与群では、鼻腔・肺でウイルス量が増加しており、肺内のマクロファージが減少し、抗ウイルス活性に重要な役割を果たす1型インターフェロン応答は低下している一方、炎症性サイトカインは上昇していました。以上により、DOCK2は、SARS-CoV-2感染に対する免疫に重要な役割を果たしており、その機能を阻害するとSARS-CoV-2感染が重症化することが示されました。

今後の展開

本研究では、コロナ制圧タスクフォースが有するアジア最大のCOVID-19検体から、COVID-19の重症化遺伝子としてDOCK2を同定し、各種の機能解析によりDOCK2がCOVID-19の有望な治療標的となる可能性も明らかにしました。今後、DOCK2を活性化する薬剤が新たなCOVID-19の治療薬となることが期待されます。

コロナ制圧タスクフォースでは、同検体の遺伝子発現解析、たんぱく質発現解析、代謝産物の網羅的な解析、免疫応答の解析、ワクチンの開発などが進行中です。新型コロナウイルス感染症の克服に向け、新型コロナウイルス感染回復後の長期的な副作用の解析など、今後も引き続き、新型コロナウイルス感染症と闘う患者さんや、新型コロナウイルス感染症診療の最前線に立つ医療従事者とともに、新型コロナウイルス感染症の克服に向けて、最先端の解析技術を用いて、研究活動を続けていきます。また、新型コロナウイルス感染症制圧に向けた社会へのさらなる貢献を目指して、国の公共データベースを含めて、様々な機関と協力体制を広げていく予定です。

今回、コロナ制圧タスクフォースで得られた科学的知見もさることながら、COVID-19という未曽有のパンデミック下で、全国100以上の医療機関が集結して結成されたネットワークはコロナ制圧タスクフォースの唯一無二の財産となっています。今後、予想されるネクストパンデミックにおいて、社会に資する研究活動が展開できるように、よりレジリエントな研究体制の構築を模索していきます。

参考文献

The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force.
Wang, Q.S. et al.
Nat Commun. 2022 Aug 22;13(1):4830. doi: 10.1038/s41467-022-32276-2.

DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19.
Namkoong H, et al.
Nature. 2022 Sep;609(7928):754-760. doi: 10.1038/s41586-022-05163-5. Epub 2022 Aug 8.

最終更新日：2023年8月1日
記事作成日：2023年8月1日

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慶應発サイエンス

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  • 大腸に小腸の機能をもたせる細胞移植技術を開発　
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  • 新たな糖尿病治療薬の効果を現場で検証する～SGLT2阻害薬に関する多国籍共同解析～　香坂俊（循環器内科）
• 2020年
  • 心血管病のバイオマーカーと血漿アルブミンが究極の長寿と関連 ～スーパーセンチナリアンの生物学的特徴～
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  • 新しいがんイメージングDIIFCO法の開発～がん微小環境を三次元レベルで解析可能に～
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  • オラネキシジンによる消毒で⼿術部位感染を半減
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    廣田ゆき、仲嶋一範（解剖学教室）
  • シェーグレン症候群の唾液腺における自己抗体産生
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  • 肺動脈の発生を染めて先天性心疾患の病態を探る
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  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
    ～質量分析イメージングによる腎代謝解析～
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  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
    〜日本人の400人に1人が発症素因を持つことが明らかに〜　　久保亮治（皮膚科）
• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
    佐野元昭、小林英司（水素ガス治療開発センター）　
  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
    幸田裕造、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
    ～粘り強さは海馬とセロトニンが制御する～
    吉田慶多朗、田中謙二（精神・神経科）
  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
    田島敬也、脇野修、伊藤裕 (腎臓・内分泌・代謝内科)
  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
    後藤信一、佐野元昭（循環器内科）
  • 「豊かな環境」によるドライアイ予防・改善の可能性　佐野こころ（眼科学）
  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
    藤井正幸、佐藤俊朗
    （坂口光洋記念講座(オルガノイド医学)）
  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
    杉浦悠毅、西本紘嗣郎（医化学）
  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
    掛川渉（生理学）
  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
    秋山智彦、洪実（坂口光洋記念講座（システム医学））
• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）