治療抵抗性統合失調症の興奮抑制バランスの異常とニューロモデュレーションを用いた新規治療法の開発
和田真孝（精神・神経科）

統合失調症とは

統合失調症は幻覚や妄想、意欲減退や感情の平板化、そして認知機能障害を有する慢性疾患（有病率は1％）です。統合失調症の病態基盤は脳内の神経伝達の統合に関わる線条体におけるドパミンの過剰放出だと考えられており、これはドパミン仮説として知られています。そのため治療の中心は半世紀前に発見された、ドパミン受容体を阻害する作用を持つ抗精神病薬が用いられていました。

しかしながら、約3割の患者さんに対して既存の抗精神病薬は無効であり、その病態は従来のドパミン仮説だけでは説明できません。そこで私たちはドパミン仮説に代わる新たな仮説として、脳内の興奮・抑制の不均衡を基にしたグルタミン酸仮説の解明とそれに基づく新規治療の開発に着手しました（文献1）。

グルタミン酸仮説

グルタミン酸仮説は、健常人にグルタミン酸受容体を阻害する薬を投与することで統合失調症様の症状が現れることから注目を受けるようになりました。その後、動物モデルを用いた基礎研究から、前頭前野、海馬、腹側被蓋野をはじめとした皮質下での興奮性グルタミン酸神経系の異常と、抑制性GABA神経系の障害が線条体における機能異常をきたすことが明らかになりました（図1）。

図１．統合失調症の病態の概要

グルタミン酸仮説の優れている点は、ドパミン仮説と比較して統合失調症の多様な症状を説明しうること、統合失調症においてドパミンに依存しない病態が存在することを示唆していることです。この仮説は、上述の抗精神病薬が無効な治療抵抗性統合失調症への新たな治療ターゲットにもつながる仮説となります。私たちは非侵襲的に脳内のグルタミン酸及びGABA機能の評価を可能にする、核磁気共鳴スペクトロスコピーを用いることで、上記の基礎研究での発見が人でも再現されることを発見しました（文献2, 3）。

ニューロモデュレーションによる新規治療の開発

上述のように統合失調症の病態の中核には皮質・皮質下における興奮・抑制バランスの不均衡があると考えられています。脳部位によってグルタミン酸やGABAといった神経伝達物質の異常の出現の仕方は異なるため、内服治療のように脳の全体に寄与する治療法では治療抵抗性の患者さんへの治療は困難になります。そこで、脳の局所に対して興奮・抑制バランスを調整することのできる治療法が注目されるようになりました。その治療法がニューロモデュレーションです。

現在知られているニューロモデュレーションには、経頭蓋磁気刺激（TMS）、経頭蓋直流電流刺激（tDCS）、そして深部脳刺激（DBS）などがあります。TMSは磁気刺激を用いることで非侵襲的に脳の局所を刺激できる手段です。またその刺激周波数を調節することで、刺激部位に対して促通性および抑制性のどちらの影響を与えることもできます。TMSは脳表を刺激することはできますが、脳深部への介入は困難であることが知られていました。しかし近年では、対象とした脳深部との結合性の強い脳表の部位を機能的MRIで明らかにすることで、脳表を介して脳深部に対して遠隔的な介入を行うこともできるようになりました。またコイル形状に基づく電場解析を行うことで、脳深部への刺激を可能にするTMSの開発も注目されています。私たちは統合失調症の病態に強く関与するとされる帯状回前部への直接刺激を可能にするTMSの開発に着手しており、統合失調症の新規治療の開発に取り組んでいます。

またDBSは脳の深部に電極を挿入することで神経活動に直接的な影響を与えることを可能とした技術です。TMSと異なり脳深部の局所の刺激を可能とする一方で、侵襲性の高さが欠点となる治療です。日本ではまだ統合失調症に対するDBSによる治療は行われていません。しかし国外の症例報告では、DBS電極の刺激に合わせて症状が出現・消失することも示されるようになり、治療抵抗性統合失調症に対する新たな治療法になりうる可能性が注目されています。

統合失調症治療の将来

上述のように統合失調症に対する治療として、ニューロモデュレーションを用いた治療の開発が世界的に行われています。そしてこれらの治療を実臨床の場に還元するための最も大きなハードルは、疾患の異質性の高さにあります。異質性とは、同じ疾患であっても、患者さん一人一人の脳内の病態が必ずしも一致しないことを指します。これは統合失調症において興奮・抑制バランスの不均衡があるとしても、その部位や方向性に個人差があることに由来します。これはニューロモデュレーションを用いた治療を行うにあたって”どの脳部位を対象に”、”どのような刺激”をするかという最も重要な因子に直結します。しかしながら統合失調症の病態は多岐にわたっており、一つの検査技術のみでこれらすべてを明らかにすることは困難です。そのため、複数の検査を組み合わせることで、患者さんごとに病態の中核となる部位を明らかにし、それに合わせたprecision medicine（個別化治療）を行うことこそが、今後の統合失調症の治療に求められると考えられます（図2）。

図２．患者さんごとの病態を対象にした統合失調症に対する個別化治療

参考文献

1. Dopaminergic dysfunction and excitatory/inhibitory imbalance in treatment-resistant schizophrenia and novel neuromodulatory treatment.
   Wada M, Noda Y, Iwata Y, Tsugawa S, Yoshida K, Tani H, Hirano Y, Koike S, Sasabayashi D, Katayama H, Plitman E, Ohi K, Ueno F, Caravaggio F, Koizumi T, Gerretsen P, Suzuki T, Uchida H, Müller DJ, Mimura M, Remington G, Grace AA, Graff-Guerrero A, Nakajima S.
   Mol Psychiatry. 2022 Jul;27(7):2950-2967. doi: 10.1038/s41380-022-01572-0.


2. Glutamatergic and GABAergic metabolite levels in schizophrenia-spectrum disorders: a meta-analysis of 1H-magnetic resonance spectroscopy studies.
   Nakahara T, Tsugawa S, Noda Y, Ueno F, Honda S, Kinjo M, Segawa H, Hondo N, Mori Y, Watanabe H, Nakahara K, Yoshida K, Wada M, Tarumi R, Iwata Y, Plitman E, Moriguchi S, de la Fuente-Sandoval C, Uchida H, Mimura M, Graff-Guerrero A, Nakajima S.
   Mol Psychiatry. 2022 Jan;27(1):744-757. doi: 10.1038/s41380-021-01297-6.


3. Levels of glutamatergic neurometabolites in patients with severe treatment-resistant schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study.
   Tarumi R, Tsugawa S, Noda Y, Plitman E, Honda S, Matsushita K, Chavez S, Sawada K, Wada M, Matsui M, Fujii S, Miyazaki T, Chakravarty MM, Uchida H, Remington G, Graff-Guerrero A, Mimura M, Nakajima S.
   Neuropsychopharmacology. 2020 Mar;45(4):632-640. doi: 10.1038/s41386-019-0589-z.

最終更新日：2022年10月3日
記事作成日：2022年10月3日

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  • 心血管病のバイオマーカーと血漿アルブミンが究極の長寿と関連 ～スーパーセンチナリアンの生物学的特徴～
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• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
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  • MIRAGE症候群の発見
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
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    久保健一郎（解剖学）
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  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
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  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
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  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
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  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
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  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
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    山本雄広（医化学）
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    田中敦史（循環器内科）
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  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
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  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
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    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
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  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）