疲弊したCAR-T細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつCAR-T細胞の作製に成功　安藤眞、吉村昭彦（微生物学免疫学教室）

CAR-T療法とは？

免疫細胞、特にT細胞はウイルスや細菌だけでなく、がん細胞を体内から排除するのに極めて重要な細胞です。近年、がん患者さんからT細胞を分離しがん細胞を攻撃できるように遺伝子を導入したT細胞（CAR-T）を、再び患者さんの体内に戻すCAR-T療法が次世代のがん免疫療法として注目されています。しかしながら、T細胞は体内や試験管内で何度も刺激を受けることによって疲弊状態へと陥ってしまい、増殖しにくくなり、腫瘍細胞を殺傷する機能も低下します。実際にCAR-T療法やチェックポイント阻害療法（注1）などのがん免疫療法の効果が高い患者さんでは疲弊T細胞（注2）が少なく、若いメモリー（記憶）T細胞であるステムセルメモリー（注3）が多いことが知られています。CAR-Tの作製自体でもT細胞を長期間体外で増幅するために疲弊化は避けられません。このような疲弊してしまったCAR-T細胞を患者さんの体内に戻しても十分な治療効果は得られません。一方で、ステムセルメモリーの性質を持ったCAR-T細胞は自己を複製する能力や増殖能力に優れており、長期にわたって治療効果を維持できることが明らかとなっています（図1）。

研究の背景

研究グループは、以前にCAR-T細胞をOP9-hDLL1細胞と呼ばれるフィーダー細胞（注4）と一緒に培養することによってがん細胞と戦うことができる状態へと若返らせる方法を報告しました。この細胞はステムセルメモリーT細胞に似た性質を示すことから「ステムセルメモリー様CAR-T細胞（CAR-iTSCM）」と命名しました。しかしながら、このCAR-iTSCM誘導方法はフィーダー細胞としてマウス由来の細胞を用いるため、マウス由来成分の混入リスクや共培養のスキルを要することから必ずしも臨床での応用には適していないという問題を抱えていました。

研究の方法と結果

本研究では、臨床での応用を見据えてフィーダー細胞に依存しない方法（フィーダーフリー法）で、疲弊CAR-T細胞をより抗腫瘍効果の強いCAR-T細胞へと若返らせる方法の開発を目指しました。CAR-iTSCM誘導にはフィーダー細胞が重要な役割を果たしていると考え、フィーダー細胞であるストローマ細胞（注5）が発現する因子についてスクリーニングを行った結果、IL-7、IGF-I、CXCL12、NOTCHリガンドの4因子を用いることで、CAR-iTSCM誘導のフィーダーフリー化に成功しました（図2）。フィーダーフリー誘導のCAR-iTSCMの性質を細胞表面分子の発現や遺伝子プロファイル、代謝状態によって確認したところ、フィーダーフリー法で誘導したCAR-iTSCM細胞は疲弊が消失しておりステムセルメモリー様の性質を示すことが明らかとなりました。また、がん細胞と反応して急速に増殖し、従来のCAR-T細胞よりも強力な抗腫瘍効果が認められました。

研究の成果と意義・今後の展望

研究グループが開発したフィーダーフリー培養法は、疲弊したCAR-T細胞の若返りを可能とし、より抗腫瘍効果の強いステムセルメモリー様CAR-T細胞へと若返らせることに成功しました。本研究成果は、より効果的なCAR-T療法として早期に臨床応用できることが期待されます。

現在、CAR-T療法の適応は血液がんのみであり、固形がんはCAR-T細胞の疲弊が起こりやすくCAR-T療法による治療がより難しいと考えられています。今回開発したCAR-iTSCM誘導法はそうした問題を取り払うことができると考えられ、固形がんに対しても治療効果が期待できます。また、用いるCARの構造上の問題によってはしばしば疲弊が起こりやすいCAR-T細胞が生じることが指摘されています。CAR-iTSCM誘導法はこのようなCARの性質を問わない汎用性が期待されます。また、CAR-iTSCM誘導の分子メカニズムを解明し、体外ではなく、がん患者さんの体内においても疲弊T細胞をTSCMに転換する方法を見出すことで、これまでにない新たな免疫療法の開発につながることが期待されます。

【用語解説】

（注1）チェックポイント阻害療法
がん細胞は免疫細胞の攻撃から逃れるために、免疫応答にブレーキをかける。免疫チェックポイント分子と呼ばれるたんぱく質は、このようなブレーキの役割を果たしており、その代表的なものがPD-1やCTLA4であり、PD-1やCTLA4の機能を抗体により阻害することで腫瘍内の免疫反応を増強するのが免疫チェックポイント阻害療法である。抗PD-1抗体の代表的なものがオプジーボであり、発見者の本庶佑教授がノーベル医学生理学賞を受賞した。

（注2）疲弊T細胞
T細胞は体内や試験管内で慢性的に活性化され続けると増殖できなくなったり、標的細胞を攻撃できなくなったりする。この現象を「疲弊」という。疲弊状態に陥ったT細胞（図3内のTEX）は、生体内に戻しても増殖能力やがんを攻撃する能力が弱く、高い治療効果を期待できない。このような疲弊化したT細胞はPD−1のようなチェックポイント分子（注1）を多数発現していることが知られている。

（注3）ステムセルメモリーT細胞
未感作T細胞（ナイーブT細胞）は病原体やがん細胞などの異物と遭遇すると増殖し、活性化されるが、やがて多くは死滅する。しかし一部は次の再感染や再発に備えてメモリーT細胞となる。メモリーT細胞には分化段階の異なる複数の種類、ステムセルメモリーT細胞（TSCM）、セントラルメモリーT細胞（TCM）、エフェクターメモリーT細胞（TEM）（図3）が存在する。この中でがん細胞への攻撃力が最も強く分化が進んだ細胞がTEMで、ナイーブT細胞に近く、最も長寿であり、長期にわたって免疫記憶を保持すると考えられているメモリーT細胞がステムセルメモリーT細胞（TSCM）である。TSCMは分化の進んだTCMやTEMを数多く生み出すことができる。

（注4）フィーダー細胞
細胞同士の接触刺激や栄養因子を提供、産生することで周囲の細胞の生存や分化、増殖するための環境を提供する細胞。

（注5）ストローマ細胞
間質細胞の一種で、フィーダー細胞として試験管内で免疫細胞の発生やiPS細胞からT細胞を誘導するのにもよく使われる。

参考文献

1. Rejuvenating Effector/Exhausted CAR T Cells to Stem Cell Memory–Like CAR T Cells By Resting Them in the Presence of CXCL12 and the NOTCH Ligand.
   Ando M, Kondo T, Tomisato W, Ito M, Shichino S, Srirat T, Mise-Omata S, Nakagawara K, Yoshimura A.
   Cancer Res Commun. 2021. Oct 19;1(1):41-55. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-21-0034.
   
   
2. Notch-mediated conversion of activated T cells into stem cell memory-like T cells for adoptive immunotherapy.
   Kondo T, Morita R, Okuzono Y, Nakatsukasa H, Sekiya T, Chikuma S, Shichita T, Kanamori M, Kubo M, Koga K, Miyazaki T, Kassai Y, Yoshimura A.
   Nat Commun. 2017 May 22;8:15338. doi: 10.1038/ncomms15338.
   
   
3. The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells.
   Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A.
   Cancer Res. 2020 Feb 1;80(3):471-483. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1196. Epub 2019 Nov 25.

左より：吉村昭彦（微生物学免疫学教室教授）、安藤眞（同教室博士課程　大学院生）

最終更新日：2022年1月5日
記事作成日：2022年1月5日

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  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
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• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
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    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
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    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
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  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
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  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
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  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
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• 2016年
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  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
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  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）