肺動脈の発生を染めて先天性心疾患の病態を探る
石崎怜奈、内田敬子、山岸敬幸（小児科）

研究の背景

生まれつき心臓に病気を持つ「先天性心疾患 」の子どもたちは、1歳までに死亡してしまう場合もいまだに多く、生涯にわたって医療を必要とします。先天性心疾患には、様々な心臓の構造の異常があり、特に心臓から体と肺に血液を送り出す2本の血管、大動脈と肺動脈が出る部分である心臓の出口（流出路）の異常は、先天性心疾患の約30％を占めています。重症な流出路の異常である「総動脈幹症」では、心臓から出る血管は1本しかなく、体と肺に酸素を多く含んだ動脈血と酸素の少ない静脈血を分けて送り出すことができず、生まれてすぐに緊急治療が必要です。このとき、肺の中の肺動脈がきちんと形成されているかどうかは、治療成績や予後に大きく影響します(図1)。このような総動脈幹症や肺動脈の形成異常が、どのように発生するのかはよくわかっていません。そこで「LacZマーカー」という、細胞を青く染めるためによく使用される遺伝子を導入した遺伝子改変マウスで、肺動脈の発生の過程を青く染めて（顕微鏡下で）目で見えるようにして、総動脈幹症および肺動脈の形成異常がどのように発症するかを探りました。

研究の概要

この研究では、IP₃R2-LacZマウスという遺伝子改変マウスを解析しました。このマウスでは、細胞内のカルシウムを調節するIP₃R2（注1）と呼ばれるタンパクが発現する細胞でLacZという酵素を発現するため、X-galを基質とした酵素反応によってマウスの胎仔を染色することにより、本来IP₃R2が発現する細胞が青く染まります。しかし、それ以外は全く正常に生まれて、病気もなく生きていくことができるマウスです。

肺動脈の発生
胎生11.5日(注2)、肺動脈に平滑筋が初めて確認される時期に、このマウスでは流出路から肺に向かう2本の肺動脈が青く染まった血管として確認できました(図2 A矢頭)。その後、胎生が進むにつれ、肺動脈が徐々に枝分かれしながら肺の末端まで広がっていく様子を、青く染めて可視化することに成功しました(図2 B,C)。胎生18.5日のIP₃R2-LacZマウスの肺を詳しく観察したところ、肺動脈の平滑筋だけが青く染まっていることがわかりました(図2 D)。この解析によって、肺動脈平滑筋は心臓流出路から徐々に肺の末梢に広がっていく様式で発生することが明らかにされました。

総動脈幹症の発症病態の解明
心臓流出路は、初期には動脈幹と呼ばれる1本の管状構造が、発生の過程で大動脈と肺動脈の2本の血管に分かれて形成されます。IP₃R2-LacZマウスの解析を続けると、肺動脈中膜の平滑筋の染まり方は、心臓に近い基部では弱く(図3 A)、肺動脈が左右に分岐する辺りから強くなることがわかりました(図3 B矢印)。そこで、総動脈幹症を発症するモデルマウスとIP₃R2-LacZマウスを交配し、総動脈幹症の発症病態の解明を試みました。総動脈幹症モデルマウスとしては、ヒトで総動脈幹症を高率に合併する22q11.2欠失症候群(注3)の主要病因遺伝子であるTBX1の発現が低下している遺伝子改変マウスを用いました。このマウスでは、IP₃R2-LacZマーカーによって、流出路から出る1本だけの血管の基部の平滑筋が強く青く染まり(図3 C矢頭)、先に見られた弱く染まる部分（図3 A）がありませんでした。以上の結果より、この総動脈幹症の発症には、肺動脈の基部が形成されないために2本の血管に分かれるはずの流出路が1本の出口のまま残ってしまうという病態が関与することが解明されました。

総動脈幹症モデルマウスの肺の異常
さらに、総動脈幹症モデルマウスの肺を解析しました。胎生17.5日までは青い染まり方に異常はありませんでしたが、胎生18.5日では、正常マウスと比べると青く染まった肺動脈の末端の方の伸びが悪く、肺自体も小さめでした(図4 A,B)。肺の組織を顕微鏡で詳しく観察すると、ガス交換をする場である肺胞の隔壁が厚く、肺胞の腔は狭くなっていました(図 4 C,D)。また、電子顕微鏡写真ではサーファクタント(注4)は認めるものの、肺胞上皮細胞にグリコーゲン(注5)が多く貯留していて(図4 E,F)、肺の17.5日から18.5日、すなわち出生直前の肺の成熟が障害されていることが明らかになりました。

図4. 総動脈幹症モデルマウスの肺は胎生18.5日で成熟が障害されていた

今後の展望

今回、IP₃R2-LacZマウスという、これまでになかった肺動脈の発生を可視化することができる有用な実験動物を確立することができました。また、このマウスを「LacZマーカー」として、先天性心疾患および肺動脈の形成異常の発症病態の解明に応用することができました。先天性心疾患の診療を向上させるために、病態解明と予防・再生医療に発展する基礎研究は重要です。今世紀、心臓流出路の発生において、2つの心臓前駆細胞である心臓神経堤細胞と二次心臓領域細胞の相互作用が明らかとなり、様々な心臓流出路異常が形成される病態に新たな概念が生まれました。複雑な心臓の発生を制御する多くの遺伝子が、どのように形態形成に機能しているのか、また、その異常によってどのように先天性心疾患が発症するのかを解明することが課題です。私たちの研究成果を、さらに多くのヒト先天性心疾患の病態解明に応用していきたいと考えています。

【用語解説】

（注1）IP₃R2
イノシトール３リン酸受容体（Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor）2型。細胞内の小胞体上に存在するカルシウムチャネルの一つ。哺乳類には3種の亜型があり、2型は心血管系に強く発現する。

（注2）胎生〇日
受精してからの日数、マウスは約20日で生まれる。

（注3）22q11.2欠失症候群
染色体の一部が欠失して起こる症候群の一つ。疾患を引き起こす主要な遺伝子はTBX1であり、今回使用したマウスはこのTbx1の発現が25%に減少したTbx1^neo/neoマウス。

（注4）サーファクタント
肺の中の酸素を体に取り込む袋である肺胞の中にある物質。これにより、肺は肺胞表面の水の表面張力と拮抗して十分な拡張が可能になり、効率的に肺胞に空気を取り込むことが出来る。肺の成熟に伴い出来てくる。

（注5）グリコーゲン
糖分が蓄えられたもの。Ⅱ型肺胞上皮細胞のグリコーゲンは成熟すると消失する。

参考文献

Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor 2 as a novel marker of vasculature to delineate processes of cardiopulmonary development.
Ishizaki-Asami R, Uchida K, Tsuchihashi T, Shibata A, Kodo K, Emoto K, Mikoshiba K, Takahashi T, Yamagishi H.
Dev Biol. 2020 Feb 15;458(2):237-245. doi: 10.1016/j.ydbio.2019.11.011. Epub 2019 Nov 20.

小児循環器研究室メンバー
前列左から：山岸敬幸(小児科学教室教授)、石崎怜奈(同助教)、内田敬子(保健管理センター専任講師)

最終更新日：2020年4月21日
記事作成日：2020年4月21日

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  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
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    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
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  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
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  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
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  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
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  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
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    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
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    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
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  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
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  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
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  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
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  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
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  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
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  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
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  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
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  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
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  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
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  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
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    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
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  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）