新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明　杉浦悠毅、西本紘嗣郎（医化学）

研究の背景

副腎は、多様なステロイドホルモンを大量に産生する臓器です。マウスやラットの副腎皮質は層状の構造を持ち、それぞれの層がアルドステロン（注1）、コルチゾル、および性ホルモンを産生することが知られていました。ところが、ヒト成人の副腎皮質は層状というよりむしろ斑入り状です。中でも、かたまり状のアルドステロン産生細胞部位 (aldosterone-producing cell cluster：以下、APCC)（注2）が主なアルドステロン産生部位である可能性を、我々研究グループはアルドステロン合成に必須の酵素 (アルドステロン合成酵素) を検出することにより報告してきました（文献1、2）。APCCは過剰にアルドステロンを産生して、高血圧症の原因となっている可能性があります。さらにAPCCは、アルドステロン産生腺腫 (aldosterone-producing adenoma：以下、APA) （注3）という重症高血圧を来す原発性アルドステロン症（注４）という病気の病変に移行する可能性があります。実際に、APCCからAPAへの移行を示唆する病変 (possible APCC-to-APA transitional lesion: 以下、pAATL) もこれまでに見出してきました(図1)（文献3）。しかし、0.2mmから1㎜程度の小さなAPCCが実際にアルドステロンを産生するかどうかは検証が難しく、実証には至っていませんでした。

図1. 原発性アルドステロン症の進展に伴う、アルドステロン産生細胞の変遷 (模式図)

研究の概要

今回、新しい分子のイメージング手法である高感度イメージング質量分析法(注５)により、微小なAPCCにおけるアルドステロンの集積を、組織切片上 (組織を薄く切って、スライドガラスに張り付けたもの) でイメージとして捉えることに成功しました。この結果から、APCCがアルドステロンを産生する証拠を提示することができました。また、APCCよりも巨大なpAATLやAPAにおいて大量のアルドステロンが産生されている様子も視覚化しました(図2、3)。

図2.
ラット副腎におけるステロイド産生パターンを高感度イメージング質量分析法により捉えた例。 マウスやラットでは層状のステロイド産生細胞層が存在することを実証した。

図3．
アルドステロン症患者の副腎検体において、アルドステロン分布を画像化した例。重症度が異なると、異なる組織形態の細胞がアルドステロンを産生していることを画像として捉えた例。

さらに、今回用いたイメージング質量分析を用いると、狙った既知分子のみでなく、未知の分子を探索することができます。本研究においても、腫瘍には検出されるが、正常の副腎皮質細胞には検出されない特殊なステロイドホルモンを複数種、イメージング画像として視覚化しました。これらの腫瘍で作られるステロイド分子種は、血中で検出することにより原発性アルドステロン症の診断に寄与します。したがって今回の研究成果は、既知のステロイドホルモンの可視化に限らず、今後のアルドステロン産生病変を診断するための新規バイオマーカー開発につながることが期待されています。

【用語解説】

（注1）アルドステロン
体内に水分や塩分を保持する重要なステロイドホルモン。

（注2）APCC (Aldosterone-producing cell cluster)
アルドステロン産生酵素を強く発現する、通常0.2mmから1㎜程度の粒状の細胞群。以前より原発性アルドステロン症患者の摘出副腎に見られることは知られていたが、実際にアルドステロンを産生する様子は未観察であった。

（注3）APA (Aldosterone producing adenoma)
アルドステロン産生酵素を強発現する腫瘍。通常3mm以上の大きさ。実際にアルドステロンを産生する様子を画像として観察した報告はなかった。

（注4）原発性アルドステロン症
アルドステロンが過剰 (自律的) に産生され、重度の高血圧となる疾病。以前は、原発性アルドステロン症は希少な疾患であると考えられていたが、現在は高血圧患者の約10%が本疾患であると診断される。原発性アルドステロン症は主に、アルドステロン産生腺腫あるいは原因が分からない特発性アルドステロン症の2つに分類される。

（注5）高感度イメージング質量分析法
質量分析を分子イメージング法に適用した画像化法を、研究グループが「組織上誘導体化法」や「超高分解能質量分析計」の導入により、従来よりはるかに高感度にしたもの。

参考文献

Aldosterone and 18-Oxocortisol Coaccumulation in Aldosterone-Producing Lesions.
Sugiura Y, Takeo E, Shimma S, Yokota M, Higashi T, Seki T, Mizuno Y, Oya M, Kosaka T, Omura M, Nishikawa T, Suematsu M, Nishimoto K.
Hypertension. 2018 Dec;72(6):1345-1354.

【本研究に先行する参考文献】

1. Adrenocortical zonation in humans under normal and pathological conditions. Nishimoto K, Nakagawa K, Li D, Kosaka T, Oya M, Mikami S, Shibata H, Itoh H, Mitani F, Yamazaki T, Ogishima T, Suematsu M, Mukai K.
   J Clin Endocrinol Metab. 2010 May;95(5):2296-305.
   
   
2. Aldosterone-stimulating somatic gene mutations are common in normal adrenal glands.
   Nishimoto K, Tomlins SA, Kuick R, Cani AK, Giordano TJ, Hovelson DH, Liu CJ, Sanjanwala AR, Edwards MA, Gomez-Sanchez CE, Nanba K, Rainey WE.
   Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 18;112(33):E4591-9.
   
   
3. Case Report: Nodule Development From Subcapsular Aldosterone- Producing Cell Clusters Causes Hyperaldosteronism.
   Nishimoto K, Seki T, Kurihara I, Yokota K, Omura M, Nishikawa T, Shibata H, Kosaka T, Oya M, Suematsu M, Mukai K. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan;101(1):6-9.

左から、杉浦悠毅（医化学教室専任講師）、西本紘嗣郎（同非常勤講師、埼玉医科大学国際医療センター泌尿器腫瘍科准教授）

最終更新日：2019年4月1日
記事作成日：2019年4月1日

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    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
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  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
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  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
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  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
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  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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• 2016年
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  • MIRAGE症候群の発見
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  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
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  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
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    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）