iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究　藤森康希、岡野栄之（生理学）

研究の背景

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis、以下ALS)は、大脳皮質運動野の上位運動ニューロンあるいは脊髄前角の下位運動ニューロンの選択的細胞死を特徴とした致死性の神経変性疾患であり、いくつかの承認された治療薬はあるものの、根本治療には至っておらず、新たな治療戦略の開発が期待されています。全体の5～10%が単一の遺伝子の変異により発症する家族性(familial ALS、以下FALS)で、90％が非家族性に発症する孤発性(sporadic ALS、以下SALS)です。しかしながら、SALSの発症においても、遺伝学的な素因が少なからず寄与するものと考えられており、FALSの研究により、運動ニューロン変性における遺伝型と表現型の因果関係やそのメカニズムを徹底的に追求し、それに基づいた治療薬の開発を行い、SALSの治療に応用するという"From Rare to Common" というコンセプトに基づくALSの病態解明と治療法の開発を行いました。この過程で、人工多能性幹細胞（iPS細胞）技術や既存薬ライブラリーを用いた薬剤スクリーニングを駆使した展開を行い、ALS治療候補薬を見出すに至りました。

研究の概要

FALSに関して、これまで25の遺伝子座(ALS1～ALS25)の存在が明らかにされ、そのほとんどについて原因遺伝子産物が同定されています。これらFALSの原因遺伝子産物の機能解析などにより、RNA代謝異常、タンパク質の品質管理の異常、細胞骨格/細胞内輸送の異常、ミトコンドリアの機能異常、ERストレスの異常、酸化ストレスの亢進などの細胞自律的なメカニズムと、主にグリア細胞が関与する細胞非自律的なメカニズムによる運動ニューロンの選択的な細胞死がALSの本質的な病態であることが明らかになってきています。おそらく、SALSにおいても、同様なメカニズムがその発症に関与しているものと考えられています。　興味深いことに、FALSの中で、ALS6、ALS10、ALS20は、各々FUS、TDP-43(TARDBP)、hnRNPA1というプリオン様ドメインを有するRNA結合性蛋白質をコードしており、RNA代謝異常が関与する何らかの共通した発症機構が存在することを示唆しています。私たちの研究グループは、このRNA代謝異常とALSの関連性に注目した解析を行ってきました。2016年には、FUS遺伝子のミスセンス変異(H517D)を有するALS6の家系の患者2名よりiPS細胞を樹立し、運動ニューロンへと分化誘導し、原因遺伝子産物であるRNA結合タンパク質の核内から細胞質への局在異常、ストレス顆粒の形成、運動ニューロン死、ALS関連表現型がin vitroで起きることを確認し、論文を報告しております(文献1)。またALSの病態解析を加速するために、iPS細胞から迅速かつ高効率な運動ニューロン分化誘導法の開発を行いました（文献2、3）（図1）。

図1. 迅速かつ高効率な運動ニューロン分化誘導法の開発
（文献2、3より改変）

私たちは、さらに研究を進め、ALS10患者（TDP-43変異）由来のiPS細胞株(京都大学iPS細胞研究所・井上治久教授より分与)を用いた解析を行ったところ、原因遺伝子産物であるRNA結合タンパク質の核内から細胞質への局在異常、ストレス顆粒の形成、運動ニューロン死、神経突起の退縮といったALS関連表現型が、ALS6患者とALS10患者由来iPS細胞-運動ニューロンにおいて、ほぼ同様な時間経過で出現することが明らかとなりました(文献3)。

次に、この所見を活用し、ALS6患者とALS10患者由来iPS細胞から誘導した運動ニューロンを対象に、慶應義塾大学医学部の佐谷秀行教授が有している1232種の既存薬ライブラリーを用い、いわゆるDrug repositioningにより、ALS関連RNA結合タンパク質の局在異常、ストレス顆粒の形成、運動ニューロン死、神経突起の退縮といったALS関連の表現型を抑制する化合物をスクリーニングし、9つの薬剤を見出しました（図2）。ロピニロール塩酸塩(ROPI)は、この中でも9化合物の中で最も治療効果が大きく、D2受容体アゴニストとしてパーキンソン病の治療薬として世界中で広く使用され、日本でも保険適用となっている薬剤です。一方ROPIによる抗ALS活性は、その一部だけがD2Rを介するものであり、ROS産生の抑制とミトコンドリア活性を高めることによることが示されました。驚くべきことに、ROPIはこのアッセイ法では、ALSに対する承認薬であるリルゾールやエダラボンより治療効果が2〜3倍ほど高いことが分かりました（文献3）。

図2. 既存薬ライブラリーを用いたALS治療候補薬の同定
FUS変異およびTDP-43遺伝子変異を有するALS運動ニューロンを用いて、既存薬ライブラリーの1223化合物を図中に示したALS関連表現型を抑制する薬剤をスクリーニングし、9つの薬剤を選出した。この中から最も強い治療効果を示し、血液脳関門透過性があり、ALS 以外の神経疾患に対して承認されているROPIをALS治療候補薬として同定するに至った。

次に、From Rare to Commonのコンセプトに則り、孤発性のALS(sporadic ALS、以下SALS)への解析と治療法の開発の可能性を追求してみました。SALS患者さん32症例から誘導したiPS細胞由来運動ニューロンの解析を行い、ROPIはALS6 やALS10などのnon SOD1型のFALSのみならず、SALS症例の約7割にin vitroで運動ニューロンの変性抑制効果がありました。また、今回のスクリーニングで得られた９化合物の中で、ROPI がSALSの患者さんらからのiPS細胞由来運動ニューロンに対しても最も治療効果が高いことが分かりました。孤発性のALSでは、運動ニューロンにおいて、FUSあるいはTDP-43蓄積表現型を呈する群が、ROPIのresponderであり、いずれも蓄積しない群がNon responder群であることが予想されました。SALS患者由来の運動ニューロンの神経突起長の退縮からみた症状の進展のスピードや蓄積蛋白質の解析から、今まで分類不能であったSALSを分類し、in vitroでの治療効果を予測することが可能となりました（文献3）。

図3. ROPIの既存の既存の抗ALS薬に対する優位性
今回開発したアッセイ法では、ROPIの抗ALS効果(縦軸)は、ALS治療薬として承認されているリルゾールやエダラボンや臨床研究中のセフトリアキサゾンより強い。
（文献3より改変）

今後の展望

現在、慶應義塾大学医学部神経内科との全面的な連携体制のもと、ROPIを用いたALS(SALSおよびFALS)に対する医師主導治験を、慶應義塾大学病院にて2018年12月より開始するに至りました（治験責任医師：中原　仁教授）。また、治験に参加した患者さんからiPS細胞を樹立し、in vitroでの治療効果とin vivoの治療効果を比較するという探索的研究を行う計画であり、治療効果をより正確に予測・判定するために、より多くの確かなバイオマーカーを見出していくことが必要であると考えられます。

参考文献

1. Establishment of in vitro FUS-associated familial amyotrophic lateral sclerosis model using human induced pluripotent stem cells.Ichiyanagi N, Fujimori K, Yano M, Ishihara-Fujisaki C, Sone T, Akiyama T, Okada Y, Akamatsu W, Matsumoto T, Ishikawa M, Nishimoto Y, Ishihara Y, Sakuma T, Yamamoto T, Tsuiji H, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Okano H.
   Stem Cell Reports, 2016 Apr 12;6(4):496-510. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.02.011.


2. Escape from pluripotency via inhibition of TGF-β/BMP and activation of Wnt signaling accelerates differentiation and aging in hPSC progeny cells.
   Fujimori K, Matsumoto T, Kisa F, Hattori N, Okano H and Akamatsu W.
   Stem Cell Reports, 2017 Nov 14;9(5):1675-1691.
   doi:10.1016/j.stemcr.2017.09.024.


3. Modeling sporadic ALS and identification of a potential therapeutic agent in iPSC-derived motor neurons.
   Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, Atsuta N, Nakamura R, Akiyama T, Hadano S, Aoki M, Saya H, Sobue G, Okano H.
   Nat Med, 2018. doi: 10.1038/s41591-018-0140-5.

左から、藤森康希 (現所属：大日本住友製薬株式会社)、岡野栄之 (生理学教室教授)

最終更新日：2018年12月4日
記事作成日：2018年11月1日

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  • 潰瘍性大腸炎治療薬の青黛が肺高血圧症を起こすメカニズムを解明
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  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
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  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
    〜日本人の400人に1人が発症素因を持つことが明らかに〜　　久保亮治（皮膚科）
• 2019年
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  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
    幸田裕造、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
    ～粘り強さは海馬とセロトニンが制御する～
    吉田慶多朗、田中謙二（精神・神経科）
  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
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  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
    後藤信一、佐野元昭（循環器内科）
  • 「豊かな環境」によるドライアイ予防・改善の可能性　佐野こころ（眼科学）
  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
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    （坂口光洋記念講座(オルガノイド医学)）
  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
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  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
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  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
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• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）