10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発　遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)

研究背景

神経や網膜の再生医療とは異なり、心臓の再生医療には大量の心筋細胞が必要です。ヒトの心臓は、約100億個の心筋細胞で構成されていると考えられており、心筋梗塞や拡張型心筋症によって低下した心機能を回復するには数億個の心筋細胞が必要と見積もられています。臨床研究に用いるだけの大量の心筋細胞を獲得するためには、未分化iPS細胞の大量培養、効率的な心筋細胞分化誘導、大量培養した心筋細胞を純化精製するシステムが必要となります。

純化精製するシステムに関しては、筆者らはこれまでに培養液を用いて安価かつ簡便に腫瘍化の原因となる未分化幹細胞を除去し、同時に心筋細胞のみを選別する方法を開発してきました(図１)。しかしながら、一度にヒトiPS細胞および心筋細胞を大量に作製する技術の確立が課題となっていました。ヒトiPS細胞と心筋細胞の大量培養法には、これまでバイオリアクターやスピナーフラスコを用いた回転浮遊（3次元）培養法が世界的に研究されてきました。しかし、回転浮遊培養ではiPS細胞の細胞塊の大きさが不均等になり、凝集したiPS細胞が分化する可能性があること、および回転浮遊培養により細胞に障害が及ぶため大量のiPS細胞が未分化能を維持しつつ増殖させるには安定性に欠けることが示唆されています。また、回転浮遊培養を用いた心筋分化誘導法は、細胞塊が大きくなった際には腫瘍化の原因となる未分化幹細胞を完全に除去することが困難であり、その他にも、細胞の増殖効率が低下する、心筋細胞への分化効率が不安定、個々の細胞を品質評価が困難である等の問題がありました。それゆえ、品質の高い分化心筋細胞を獲得するための大量培養システムが必要と考え、2次元分化プロトコールを用いた分化心筋細胞の大量培養システムの構築を行いました。

図1. 特殊な培養液を用いたヒトiPS細胞由来心筋細胞の選別システム

ヒトiPS細胞を大量に作製する

既存の平面培養では培養皿と培養液が大量に必要となるため、大幅な培養コストの増加となり、細胞培養士の労力も相当必要になります。そこで、多層培養プレートと強制通気システム(active gas ventilation)を用いた2次元大量培養システムを構築することにより臨床用心筋細胞の培養システムを確立しました。まずこのシステムを用いて未分化iPS細胞の大量培養を行いました。はじめに6cm培養皿の約30倍の培養面積(632cm²)を持つ一層の培養プレートを用いて1週間で約100万個のiPS細胞から約2億個のiPS細胞を獲得することに成功しました。

次にこの培養プレートを4層、10層と多層に重ねた培養プレートを用いて培養を行いました。多層培養プレートを通常のインキュベーターで培養すると全層に二酸化炭素がいきわたるまでに24時間以上を必要とし、さらに各層の二酸化炭素濃度が安定しないことが確認されました。このため、通常通気(normal gas ventilation)ではiPS細胞の増殖が安定しないことが明らかになり、多層培養プレートによる大量培養では二酸化炭素を強制通気するシステムが必要であることが確認されました。10層の培養プレートを用いてiPS細胞を、強制通気システムを備えたインキュベーター内で培養することにより、1,000万個のiPS細胞から1週間で約17億個のiPS細胞が獲得可能でした（図2）。

図2. 強制通気2次元多層培養プレートを用いた大量心筋作製法
　　（参考文献１のGraphical Abstractより一部改変）

ヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を大量に作製する

次に多層培養プレート上で大量培養したiPS細胞から心筋細胞ヘの分化誘導を行ないました。通常通気と比較して強制通気では細胞数が30%以上増加し、6cm培養皿の約300枚分に相当する10層の培養プレートで約13億個の心筋細胞を獲得することが可能となりました（図2）。さらにグルコースとグルタミンを除去し、乳酸を添加した心筋細胞純化精製培地を用いることで高純度(99%)の心筋細胞を大量に生産することを可能にしました。研究用に樹立されたヒトiPS細胞株のみならず、臨床応用を見据えたHLAホモストックiPS細胞でも同様の結果を確認しました。さらに、獲得した純化心筋細胞は心室筋型の形質を持ち、カテコラミンやカリウムチャネルブロッカーへの反応も良好でした。

この大量培養システムを用いることにより、10層培養プレートで1,000万個のiPS細胞から約10億個以上の心筋細胞を獲得することが可能となるため、本システムにより臨床応用に向けて大きく前進しました。

今後の展望

2次元大量培養システムの開発により、ヒトiPS細胞と分化心筋細胞の大量培養が可能になりました。これまでに開発した、分化心筋細胞における代謝的純化精製法と組み合わせることで、純度98%以上、残存未分化iPS細胞0.001%以下の心筋細胞を獲得することができます。全世界の心不全患者数は年々増加している一方、根治療法である心臓移植の数は、ドナー不足のためにここ数年は全世界でも年間4,000例を満たしていません。本研究によって、ヒトiPS細胞を用いて大量の心筋細胞を獲得することが可能になり、今後重症心不全患者に対する分化心筋細胞移植療法の臨床応用への発展が期待されます（図3）。

図3. ヒトiPS細胞を用いた心臓再生医療の戦略

参考文献

1. Efficient Large-Scale 2D Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cells and Differentiated Cardiomyocytes.
   Tohyama S, Fujita J, Fujita C, Yamaguchi M, Kanaami S, Ohno R, Sakamoto K, Kodama M, Kurokawa J, Kanazawa H, Seki T, Kishino Y, Okada M, Nakajima K, Tanosaki S, Someya S, Hirano A, Kawaguchi S, Kobayashi E, Fukuda K.
   Stem Cell Reports. 2017 Nov 14;9(5):1406-1414. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.08.025. Epub 2017 Oct 5.
2. A massive suspension culture system with metabolic purification for human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.
   Hemmi N, Tohyama S, Nakajima K, Kanazawa H, Suzuki T, Hattori F, Seki T, Kishino Y, Hirano A, Okada M, Tabei R, Ohno R, Fujita C, Haruna T, Yuasa S, Sano M, Fujita J, Fukuda K.
   Stem Cells Transl Med. 2014 Dec;3(12):1473-83. doi: 10.5966/sctm.2014-0072. Epub 2014 Oct 29.
3. Glutamine Oxidation Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells.
   Tohyama S, Fujita J, Hishiki T, Matsuura T, Hattori F, Ohno R, Kanazawa H, Seki T, Nakajima K, Kishino Y, Okada M, Hirano A, Kuroda T, Yasuda S, Sato Y, Yuasa S, Sano M, Suematsu M, Fukuda K.
   Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):663-74. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.001. Epub 2016 Mar 31

左：藤田淳（循環器内科特任准教授）、右：遠山周吾（同特任講師）

最終更新日：2018年10月1日
記事作成日：2018年10月1日

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  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
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  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
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  • MIRAGE症候群の発見
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
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  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
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  • 子宮の幹細胞と再生医学
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  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
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  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
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  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）