乳酸アシドーシスの新規治療法の開発　南嶋洋司（医化学）

体内で低酸素に対する応答反応が制御されるしくみ

細胞が必要とする酸素の需要量よりも供給量が下回った「低酸素環境」に直面した細胞では、低酸素応答とよばれる生体防御システムが活性化しますが、その低酸素時に必要となる遺伝子の多くは、HIF（注1）と呼ばれる転写因子（遺伝子の発現を制御する蛋白質）によって誘導されます。酸素が十分利用できる環境では、HIFはアミノ酸のひとつであるプロリンを水酸化する酵素PHD2（注2）によってその機能が抑えられていますので、逆にこのPHD2の機能を抑えると、酸素の有無に関係なくHIFが活性化して低酸素応答を引き起こすことが可能となります。

PHD2の酵素活性が低下すると、低酸素応答が活性化し、細胞は嫌気解糖と呼ばれる代謝システムによってエネルギーを産生しようとするため、その結果大量の乳酸が細胞から血中に放出されます。これはすなわち、もし全身の細胞でPHD2の機能が抑えられると、全身の細胞から血中に乳酸が放出され、生体は乳酸アシドーシス(血中乳酸値が上昇する致死的な状態。詳細は注3参照)に陥ってしまうことを意味しています。ところが、全身の細胞でPHD2遺伝子を破壊したマウスにおいては、血中乳酸値は上昇するどころか対照群と比べてむしろ低下していることが分かりました。

肝臓内での低酸素応答が乳酸代謝に与える影響

乳酸の体内動態の観察対象として肝臓に着目

乳酸は腎臓から尿中へ排泄されるか、もしくは肝臓で代謝されます。PHD2遺伝子を破壊したマウスと正常マウスでは、尿中乳酸濃度には差が無かったので、血中の乳酸を取り込む機能が活発である肝臓に着目しました。

筋肉などの細胞に取り込まれたブドウ糖の一部は乳酸へと代謝されて血中に放出され、血液の流れに乗って肝臓に運ばれ、肝細胞に取り込まれてブドウ糖に変換（糖新生）され、再び血流に乗って筋肉などで利用されて、そこでまた乳酸が産生される、というリサイクル回路（コリ回路）の存在が古くから知られています。我々は低酸素応答が肝臓におけるコリ回路の機能を活性化させ、肝臓への乳酸取り込みが促されることで血中の乳酸値の低下に貢献できるのではと考え、酸素濃度センサーであるPHD2遺伝子を肝臓でのみ破壊し、肝臓においてのみ低酸素応答を活性化したマウスを作製し、肝臓における低酸素応答が全身の乳酸の代謝に与える影響を観察しました。

肝臓でPHD2が機能しないようにすることが乳酸の浄化能力に寄与

その結果、肝臓において低酸素応答を活性化したマウスにおいては、致死量の乳酸を腹腔内に投与しても、対照群である正常マウスと比較して血中乳酸値は有意に低値でした (図1)。また、血液は酸性（アシドーシス）には傾かずに中性を維持しており、マウスの生存率も劇的に改善することが明らかになりました (図2)。

PHD2阻害剤が敗血症モデルマウスの生存率を改善

乳酸アシドーシスは、敗血症などの重篤な疾患などに合併し、生命予後を悪化させる大変危険な病態です。そこで本研究グループは、致死量の細菌内毒素（LPS：リポポリサッカライド）を投与して作製した敗血症モデルマウス（注4）に、PHDの阻害剤を経口投与しました。その結果、PHD阻害剤を経口投与したマウス群においては、正常マウスと比較して血中乳酸値の上昇が認められず、かつマウスの生存率の著明な改善が確認できました (図3)。経口投与された薬剤は、消化管から吸収されて門脈を経由してまず肝臓に作用するため、この研究結果は肝臓における低酸素応答をPHD阻害剤などで活性化すると、血中乳酸値を低下させることができることを意味しています。

おわりに

心筋梗塞などの虚血性疾患や重症感染症など、集中治療室で治療を受けるような重篤な疾患の治療成績は、血中乳酸値と逆相関することが知られており、これらの病態の治療には乳酸アシドーシスを軽減させるような治療法の開発が必要となります。本研究成果は、肝臓におけるPHDを介した低酸素応答を標的とする全く新しい乳酸アシドーシスの治療法を提唱するものです。PHDを阻害する薬剤は、腎不全患者における貧血に対して現在臨床治験中であり、安全性などは既に確認されているため、今後、PHD阻害剤を用いた治療によって各種重症疾患の治療成績低下の原因となっている乳酸アシドーシスが軽減されることで、治療成績が改善することが期待されます (図4)。

【用語解説】

注1）HIF: hypoxia-inducible factor
α(HIFα)とβ (HIFβ/ARNT)の2つのサブユニットが結合してヘテロ二量体を形成することで機能する、低酸素環境で必要な遺伝子群の転写を司る転写因子。HIFβ/ARNTは1つの遺伝子しか同定されていないが、HIFαは哺乳動物ではHIF1α、HIF2α、HIF3αの3つの遺伝子が同定されており、発現している臓器・転写ターゲット・転写活性がそれぞれ異なる。

注2）PHD: prolyl hydroxylase domain-containing protein
アミノ酸プロリンを水酸化する酵素。酵素活性に酸素や鉄を必要とする。正常酸素濃度環境下では、転写因子HIFのα-サブユニット(HIFα)の特定のプロリン残基を水酸化して蛋白分解へ導くことによって低酸素応答を抑制している。酸素濃度が低下するとPHDの酵素活性が低下するため、HIFαはプロリンの水酸化を介した蛋白分解を免れて蛋白発現量が急激に増加し、HIFβ/ARNTと結合して低酸素環境下で必要な遺伝子群の転写を活性化する。すなわち、PHDはHIFを介した低酸素応答のオン・オフを決定するスイッチ役として機能する「細胞内酸素濃度センサー」である。3つあるPHD遺伝子のうち、生体内ではPHD2が主要なHIFαのプロリン水酸化酵素である。

注3）乳酸アシドーシス
血中乳酸値が5 mM以上に上昇し、動脈血のpHが7.35未満にまで低下して血液が酸性に傾き、様々な臓器障害を引き起こす致死的な病態である。敗血症などの重症感染症にしばしば合併し、患者の生存率を低下させる重要な予後規定因子である。

注4）厳密にはエンドトキシンショックのモデルなのだが、解りやすくするために敗血症と表記した。

参考文献

Inhibition of the oxygen sensor PHD2 in the liver improves survival in lactic acidosis by activating the Cori cycle.
Suhara T, Hishiki T, Kasahara M, Hayakawa N, Oyaizu T, Nakanishi T, Kubo A, Morisaki H, Kaelin WG Jr, Suematsu M, Minamishima YA.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Sep 15;112(37):11642-7. doi: 10.1073/pnas.1515872112. Epub 2015 Aug 31.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4577207/

最終更新日：2016年7月1日
記事作成日：2016年6月1日

▲ページトップへ

慶應発サイエンス

• 2024年
  • 多発神経鞘腫を有する神経線維腫症2型（NF2）に対する初の免疫療法（臨床試験報告）　田村亮太、戸田正博（脳神経外科）
  • CAR-T細胞療法の効果と安全性を高める人工サイトカイン受容体　籠谷勇紀（先端医科学研究所がん免疫研究部門）
  • 医師と患者さんのコミュニケーションギャップを埋める患者報告アウトカムの活用を　～より患者さんのニーズに沿った治療の提案が可能に～　池村修寛、香坂俊（循環器内科）
  • 化学治療抵抗性乳がん細胞の代謝特性　山本雄広（医化学教室）、林田哲（一般・消化器外科）、末松誠（慶應義塾大学名誉教授）
  • 網羅的なゲノム解析で成人女性の冷え症と関連する遺伝要因を発見　吉野鉄大（漢方医学センター）
  • 汗の乳酸を測定するバイオセンサの低酸素トレーニングでの活用　勝俣良紀、岩澤佑治（スポーツ医学総合センター）　大川原洋樹（整形外科）　中島大輔（整形外科、久光製薬運動器生体工学寄付研究講座）
  • 無症候性のSARS-CoV-2ワクチン接種者と非接種者における心筋18（¹⁸F）fluorodeoxyglucose（FDG）集積の比較　中原健裕、岩渕雄、冨田快、志賀哲、陣崎雅弘（放射線診断科）
  • 精神科診療におけるオンライン診療は対面診療と同等の治療効果であることを国内19機関が参加した非劣性試験で証明　木下翔太郎、岸本泰士郎（ヒルズ未来予防医療・ウェルネス共同研究講座）
  • 骨の端にある特殊な血管構造を発見　久保田義顕（解剖学教室）
  • ジスキネジア（体のクネクネ、口のモゴモゴ）はなぜ起こる？ 阿部欣史、田中謙二（先端医科学研究所・脳科学研究部門）竹内啓善（精神・神経科）
  • 原発性硬化性胆管炎に対するバクテリオファージを用いた新規治療の可能性　市川将隆、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
• 2023年
  • 心臓由来コラーゲンによるヒト人工心筋組織の成熟化　谷英典（循環器内科、心臓病未来治療学共同研究講座）小林英司、遠山周吾（循環器内科）
  • iPS細胞はそのヒトを映す「鏡」―筋萎縮性側索硬化症（ALS）の克服に向けて―　森本悟、岡野栄之（生理学教室）
  • 関節リウマチにおける生物学的製剤開始時のメトトレキサート減量試験　玉井博也、金子祐子（リウマチ・膠原病内科）
  • アミノ酸の左右のバランスを決める仕組みを解明　権田裕亮、笹部潤平（薬理学教室）
  • 頸動脈小体腫瘍の原因遺伝子の特徴と発症の仕組みを解明　吉浜圭祐、小澤宏之（耳鼻咽喉科）
  • コロナ制圧タスクフォースによるCOVID-19重症化遺伝子DOCK2の同定と機能解析　南宮湖（感染症学教室）、中鉢正太郎（呼吸器内科）
  • 社交不安症のある自閉スペクトラム症者への人型ロボット介入は社交不安の軽減や発話への自信につながることが示唆された　吉田篤史（精神・神経科）
  • 未知の脳領域「前障」の形成過程を解明　大島鴻太、仲嶋一範（解剖学教室）
  • 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）における肝細胞がん発生リスク診断法の開発　藏本純子、新井恵吏、金井弥栄（病理学教室）
  • 近視進行メカニズムの分子細胞生物学的理解の進歩　栗原俊英（眼科）
  • single cell RNA-seqデータの普遍的な特徴を抽出することに成功　－疾患解析データの本質を捉えることが可能に－　岡野雄士（医学部5年）、加瀬義高、岡野栄之（生理学教室）
  • アミロイドPET検査とタウPET検査の併用により認知症診療の診断、治療が大きく改善する可能性　伊東大介（生理学教室）
• 2022年
  • 「オメガ3脂肪酸」由来代謝物が難病肺高血圧症の病態を調節する機構を解明　守山英則、遠藤仁（循環器内科）
  • 大腸の慢性炎症（潰瘍性大腸炎）に対するこれまでにない治療機序の解明に成功　筋野智久（内視鏡センター）
  • 治療抵抗性統合失調症の興奮抑制バランスの異常とニューロモデュレーションを用いた新規治療法の開発　和田真孝（精神・神経科）
  • 大腸がんに対する薬の効果を予測するオルガノイド培養技術を開発　〜正常な「ミニ臓器」の培養効率を飛躍的に改善〜　高野愛、佐藤俊朗（坂口光洋記念講座（オルガノイド医学））
  • 乳がん治療中のQOL維持のため症状把握にLINEを活用　林田哲、北川雄光（一般・消化器外科）
  • 血管により硬い歯がつくられる仕組みを解明　久保田義顕（解剖学教室）
  • 原因不明の重症新生児に対する迅速な網羅的遺伝子解析　武内俊樹（小児科）
  • ヒトサイズに近いバイオ人工肝臓を使った移植実験に世界で初めて成功　～臓器再生医療の実現化を加速～
    八木洋、北川雄光（一般・消化器外科）
  • 成人T細胞白血病リンパ腫のゲノム異常の全体像を解明
    木暮泰寛、片岡圭亮（血液内科）
  • 免疫機能がコレステロール調節機構を利用し炎症を収束させる仕組みを解明　 高橋勇人、天谷雅行（皮膚科）
  • 疲弊したCAR-T細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつCAR-T細胞の作製に成功　安藤眞、吉村昭彦（微生物学免疫学教室）
• 2021年
  • 新生児線状IgA水疱性皮膚症　～発生メカニズムの解明～
    江上将平、山上淳、天谷雅行（皮膚科）
  • 大腸に小腸の機能をもたせる細胞移植技術を開発　
    杉本真也、佐藤俊朗（坂口光洋記念講座（オルガノイド医学））、小林英司（循環器内科）
  • さまざまな動物種から高品質のiPS細胞を作製することに成功
    吉松祥、岡野栄之（生理学教室）
  • 免疫の暴走を開始時に防ぐ仕組みを解明
    竹馬俊介、吉村昭彦（微生物学免疫学教室）
  • 光照射とゲノム編集で妊娠をピンポイントに調節することに成功
    丸山哲夫（産婦人科）
  • 毎日1時間の水素吸入が自律神経のバランスを整え、降圧効果を発揮　多村知剛（救急科）、佐野元昭（循環器内科）、小林英司（ブリヂストン臓器再生医学寄附講座）
  • 血管とリンパ管の独立性が維持される仕組みを解明　久保田義顕（解剖学教室）
  • 潰瘍性大腸炎治療薬の青黛が肺高血圧症を起こすメカニズムを解明
    平出貴裕、片岡雅晴、福田恵一(循環器内科)、寺谷俊昭、金井隆典(消化器内科)
  • 新たな糖尿病治療薬の効果を現場で検証する～SGLT2阻害薬に関する多国籍共同解析～　香坂俊（循環器内科）
• 2020年
  • 心血管病のバイオマーカーと血漿アルブミンが究極の長寿と関連 ～スーパーセンチナリアンの生物学的特徴～
    新井康通、岡野栄之（百寿総合研究センター）
  • 新しいがんイメージングDIIFCO法の開発～がん微小環境を三次元レベルで解析可能に～
    田中伸之、大家基嗣（泌尿器科）
  • オラネキシジンによる消毒で⼿術部位感染を半減
    竹内優志、尾原秀明（一般・消化器外科）
  • 精神神経疾患の関連分子が神経細胞を正しく配置させるしくみを発見
    廣田ゆき、仲嶋一範（解剖学教室）
  • シェーグレン症候群の唾液腺における自己抗体産生
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 肺動脈の発生を染めて先天性心疾患の病態を探る
    石崎怜奈、内田敬子、山岸敬幸（小児科）
  • 不安症患者さんに対してマインドフルネスの効果が示されました　二宮朗（精神・神経科）
  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
    ～質量分析イメージングによる腎代謝解析～
    　 藤井健太郎、宮下和季（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
    〜日本人の400人に1人が発症素因を持つことが明らかに〜　　久保亮治（皮膚科）
• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
    佐野元昭、小林英司（水素ガス治療開発センター）　
  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
    幸田裕造、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
    ～粘り強さは海馬とセロトニンが制御する～
    吉田慶多朗、田中謙二（精神・神経科）
  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
    田島敬也、脇野修、伊藤裕 (腎臓・内分泌・代謝内科)
  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
    後藤信一、佐野元昭（循環器内科）
  • 「豊かな環境」によるドライアイ予防・改善の可能性　佐野こころ（眼科学）
  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
    藤井正幸、佐藤俊朗
    （坂口光洋記念講座(オルガノイド医学)）
  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
    杉浦悠毅、西本紘嗣郎（医化学）
  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
    掛川渉（生理学）
  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
    秋山智彦、洪実（坂口光洋記念講座（システム医学））
• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）