iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術　今泉研人（医学部5年）

iPS細胞を用いた神経疾患研究の問題点

京都大学の山中伸弥教授らによって世界で初めて作製されたiPS細胞は、体を構成するすべての組織や臓器に分化できる能力（多能性）を持つため、神経細胞を試験管内で人工的に作製する事が可能となりました。現在世界中の多くの研究者がこの技術を利用して神経疾患の治療法の開発を行っています。

多くの神経疾患は、脳・脊髄の特定の領域が障害されます。例えば、アルツハイマー病(注1)では大脳皮質ニューロンが、筋萎縮性側索硬化症(ALS; 注2)では脊髄運動ニューロンが障害されることが知られています。iPS細胞を用いてこれらの疾患を研究するためには、病変となる部位の神経細胞を選択的に誘導する技術が必要です。いくつかの限定された部位の神経細胞を誘導する手法は報告されていますが、iPS細胞から任意の部位を自在に作り分ける手法は開発されていませんでした。さらに、今まで報告されている選択的神経誘導法は、それぞれが全く異なる手法を用いているために、異なる部位での症状を比較する研究は困難でした。我々は神経発生学の知見をiPS細胞技術に応用することで、この問題の克服を目指しました。

脳の発生学と神経細胞を作り分ける技術

ヒトの脳・脊髄は、はじめに一本の管（神経管）として形成されます。胎児の発生が進むにつれて、この神経管は次第に細かい領域に区分されていき、脳・脊髄として機能するための複雑な構造に発達します(図1)。

この領域区分はウィント(Wnt)、レチノイン酸(RA)、ソニックヘッジホッグ(Shh)の3つのシグナル分子の勾配によって決定されることが知られています。すなわち、WntやRAが強く作用すると、神経管の頭側にある大脳から、尾側の脳幹、脊髄へ特性が変化します。また、Shhが強く作用すると、背側から腹側へ特性が変化します。

我々は、iPS細胞から神経細胞を誘導する過程で、この領域化を模倣することで、脳・脊髄の任意の部位を選択的に誘導できる新技術を開発しました。すなわち、WntとRAを調節する薬剤の濃度を変化させるだけで、大脳から脊髄のそれぞれの特性を持つ神経を作り分けることに成功しました。さらに、Shhシグナルを調節する薬剤を加えることで、背側・腹側の特性も制御できることを明らかにしました。

神経難病の症状を試験管内で再現することに成功

この技術を利用して、アルツハイマー病とALSの患者さんから樹立したiPS細胞から様々な脳領域の神経細胞を誘導し比較しました(図2)。アルツハイマー病患者由来iPS細胞から誘導した神経細胞では、大脳皮質ニューロンでリン酸化タウ蛋白質の蓄積が見られました。ALS患者由来iPS細胞から誘導した神経細胞では、脊髄運動ニューロンの軸索障害が見られました。実際の患者さんの症状と一致する脳領域でのみ異常が検出されたことから、この脳領域をコントロールして神経細胞を作り分ける新技術は、特定の部位で生じる神経疾患の症状を効率的に再現する新たな研究手法として有用であることが示されました。

今後の展望

iPS細胞から脳の各部位への誘導方法が存在しなかったために、多くの神経疾患の研究が困難でした。今回の技術によって、様々な神経疾患のiPS細胞を用いた研究の精度が大きく向上し、新たな診断・治療方法の開発に貢献することが期待されます。また、さまざまな神経疾患の症状がなぜ特定の脳領域のみで起こるのかは、未だにほとんど解明されていません。本研究の技術によって、このような研究が大きく進むことが期待されます。

最近我々は、この方法の基になる分化誘導法を用いると、従来は神経分化しにくいと言われていた血球由来のiPS細胞でも効率よく神経分化誘導が可能で、神経疾患の病態が再現できることを示しました。この結果から、患者さんの負担の少ない末梢血由来iPS細胞でも、私たちの開発した方法で領域特異性を高精度に再現出来ると考えています。

本研究は、岡野栄之先生（生理学教室教授）、赤松和土先生（順天堂大学ゲノム・再生医療センター特任教授）のご指導のもと、今泉研人（医学部5年生）が行いました。また、研究遂行に当たっては、生理学教室や学外の共著者の皆様のご協力を頂きました。

【用語解説】

注1)アルツハイマー病
1906年にドイツのアロイス・アルツハイマーによって初めて報告された認知症です。認知症の中で最も患者数が多く、主に60歳以降で発症します。記憶障害、見当識障害などの症状を示します。脳内にアミロイドβとリン酸化タウという異常蛋白質が蓄積することが特徴として知られています。治療薬としていくつかの薬剤が開発されていますが、いずれも対症療法であり、根治療法はありません。

注2)筋萎縮性側索硬化症(ALS)
運動ニューロンが選択的に障害される神経変性疾患で、主に50歳以降で発症します。筋萎縮、筋力低下、運動障害などの症状を示します。進行が早く、発症から死亡までの期間は約3.5年です。現在のところ根治療法は開発されていません。

参考文献

1. Controlling the Regional Identity of hPSC-Derived Neurons to Uncover Neuronal Subtype Specificity of Neurological Disease Phenotypes.
   Imaizumi K, Sone T, Ibata K, Fujimori K, Yuzaki M, Akamatsu W, Okano H.
   Stem Cell Reports. 2015 Dec 8;5(6):1010-1022. doi: 10.1016/j.stemcr.2015.10.005. Epub 2015 Nov 5.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4682123/
2. Functional Neurons Generated from T Cell-Derived iPSCs for Neurological Disease Modeling.
   Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, Ando T, Kuzumaki N, Toyoshima M, Tada H, Imaizumi K, Ishikawa M, Yamaguchi R, Isoda M, Zhou Z, Sato S, Kobayashi T, Ohtaka M, Nishimura K, Kurosawa H, Yoshikawa T, Takahashi T, Nakanishi M, Ohyama M, Hattori N, Akamatsu W, Okano H.
   Stem Cell Reports. 2016 Mar 8;6：1-14. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.01.010
   http://www.cell.com/stem-cell-reports/abstract/S2213-6711(16)00027-8?rss=yes

最終更新日：2016年3月1日
記事作成日：2016年3月1日

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  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
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    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
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  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
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• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
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  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
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  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
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  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
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  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
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• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）