筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―　山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）

筋萎縮性側索硬化症とは

私たちが身体を動かすとき、その指令は大脳皮質から脊髄という場所を下降する上位運動神経と脊髄から動かしたい筋肉まで伝達する下位運動神経を介し伝えられます。筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis: ALS）は、この伝達路である二つの運動神経が病気になり減ってしまうことで、脳からの運動指令がうまく身体に伝えられなくなる難病です。米国で国民的に人気のあったメジャーリーグ野球選手ルー・ゲーリックがこの病気で亡くなったことから、ALSはルー・ゲーリック病と呼ばれることもあります。この病気を発症すると、徐々に身体が動かせなくなり、食事や会話も困難になり、発症から2～3年で呼吸が出来なくなってしまいます。人工呼吸器をつければその後何年も生きることができますが、全身の完全な麻痺への進行は不可逆的であり、進行を数か月遅らせる薬はあるものの根治療法はありません。変性するのは運動神経のみであり知覚や意識を保つ神経は機能を保っているため、患者さんは意識がはっきりしたまま徐々に体が動かせなくなります。発症すると急速かつ確実に機能が失われてゆくため、ご家族にかかる介護のための肉体的、精神的、経済的負担がとても大きいのも特徴です。

ALSはアルツハイマー病、パーキンソン病に次いで多い神経変性疾患であり、全世界で毎年14万人が新たにALSと診断され、日本では約9000人の患者さんがいます。発症は40代から70代の方が多く、その10％が家族性で90％は孤発性といわれています。家族性ALSの家系では家族の他のメンバーが若年性認知症の一つである前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia: FTD)を発症する場合があり、同定されている原因遺伝子も重複することから、この二つの病気は近縁疾患であると考えられています。

研究の背景と目的：ALS/FTDとC9orf72遺伝子変異

神経変性疾患の研究では、患者さんが複数いる家系で異常（変異）のある遺伝子を同定し、その遺伝子変異がどのような毒性を引き起こすか解析します。近年ALS/FTDの原因遺伝子が複数見つかってきました（図1）。

2011年、C9orf72という遺伝子の一部でGGGGCCという6塩基の繰り返し配列が700～数千回に拡張してしまうという変異がALS/FTDの原因遺伝子として最も頻度が高いことが報告されました(c9ALS/FTD) [文献1]。この遺伝子自体の神経細胞における役割は分かっていませんが、その病態仮説として、(1)繰り返し配列によりC9orf72遺伝子産物の量が減ってしまうこと（ハプロ不全）、(2)異常なRNAが転写され有毒な高次構造を作り、RNA結合タンパク質を多量に引き寄せてしまうことによるRNA毒性、(3)リピート配列に関連してATG開始コドン無しで翻訳が開始されてしまい(RAN翻訳)、生成する2アミノ酸繰り返しペプチド(dipeptide repeat protein: 以下DRP)による蛋白毒性の3つが提唱されています。RAN翻訳によって生成されるDRPには、ポリグリシン-アラニン(poly-GA)、グリシン-プロリン(poly-GP)、グリシン-アルギニン(poly-GR)、プロリン-アラニン(poly-PA)、プロリン-アルギニン(poly-PR)の5種類があります。ALS/FTDの患者さんの神経組織にはTDP-43というRNA結合タンパク質が異常に蓄積し、特徴的な凝集塊（封入体という）として観察されますが、C9orf72遺伝子変異を持つ患者さんの組織ではこの他に、ユビキチン・プロテアソーム系（UPS）というタンパク質分解装置行きの伝票であるユビキチンおよび、もう一つの分解装置であるオートファジー行きの伝票であるp62が陽性の封入体として、これらのDRPが溜まっていることが近年明らかになりました（図2）[文献2]。

本研究はこれらのDRPが神経細胞に対してどのような毒性を持つのかを解析することを目的とし、各DRPの生理活性を延長RNA自体の毒性から分離して解析するために、GGGGCCリピートを持たずにそれぞれのDRPをコードするプラスミドを合成し、培養細胞および胎児マウス大脳に遺伝子導入して解析を行いました。

Poly-GAはユビキチン/p62陽性封入体を、poly-GR/PRはTDP-43陽性封入体を形成する

5つのDRPをコードするプラスミドを培養細胞に導入し観察したところ、poly-GA、poly-GRおよびpoly-PRは細胞内に凝集塊を形成することが分かりました（図3）。子宮内電気穿孔法という方法を用いて胎児マウスの大脳に遺伝子導入を行った場合も同様に観察されました（図3）。poly-GAの凝集塊は、患者さんの脳で見られるものと同じで上述のユビキチンやp62陽性でした。一方poly-GRおよびpoly-PRは核に集積し、細胞質にも封入体を形成していました（図4）。これらの封入体はpoly-GAと異なり、TDP-43をはじめとした様々なALS関連RNA結合タンパクをリクルートしていることが分かりました。これらの結果から、poly-GAは細胞内で難溶性の凝集塊をつくり、これはc9ALS/FTDに特徴的な凝集塊と類似していたのに対し、 poly-GRやpoly-PRなどの塩基性DRPはこれまでに報告されているALS/FTD関連RNA結合タンパクの局在を変化させうることが明らかになりました。

DRPはユビキチン・プロテアソーム系の障害を引き起こし、神経毒性を発揮する

DRPを入れた神経細胞を詳細に解析するとpoly-GA, poly-GP, poly-GRはUPSを障害して、細胞内のタンパク質分解を滞らせることが分かりました。さらに細胞毒性を定量したところ、これらのDRPはプロテアソーム阻害剤に対する細胞の感受性を上げ、細胞毒性を引き起こすことがわかりました。Poly-GRはプロテアソーム阻害剤なしでも有意に細胞毒性を発揮し、UPS障害以外にも毒性を及ぼす機序があることが考えられました。

C9orf72遺伝子における6塩基リピート拡張はALS/FTDの最も頻度の高い遺伝子変異であり、これまで異常に長いRNAによる毒性が主たる病因であると考えられていました。しかし本研究により、RAN翻訳産物であるDRPはユビキチン・プロテアソーム系を障害し、細胞毒性をもつことが明らかになり、これらのタンパク質はALS/FTDの新規治療ターゲットになりうることが示唆されました。

研究のまとめと今後の展望

神経変性疾患研究では、異常タンパクを核とした凝集塊がプリオン病のように神経系の中で広がっていくというBraak仮説が近年提唱され、アルツハイマー病におけるタウやパーキンソン病におけるα-シヌクレインの異常凝集塊を神経細胞に導入すると正常タンパクを巻き込んで凝集塊を増やし、神経系内を広がっていくことが報告されています(図5)[文献3, 4]。

生まれたときから発現しているはずのRNAが、大人になって突然毒性を発揮し変性疾患を発症するよりも、長い間健康であった人の神経系で、ある日、種となる異常タンパク質凝集が発生し、クロイツフェルト・ ヤコブ病のように脳の中で広がっていく、という仮説の方が、疾患の自然経過に適っていると私たちの研究グループでは考えています。C9orf72遺伝子変異によるDRPはタンパク質品質管理機構を障害し、RNA結合タンパク質と干渉してこのようなタンパク凝集を発生しやすくする可能性が示唆されました。（図6）

これまで原因不明の難病と言われていたALSは、近年遺伝子研究の発展によりその病気のメカニズムが少しずつ紐解かれつつあります。ALSの中で頻度の高いC9orf72遺伝子変異の病気の機序を明らかにすることで、c9ALS/FTDの病態機序だけでなく、ALSそのものの根治療法開発に近づくことが出来ると期待されます。今後も神経難病の病態解明と治療法開発のために、患者さんとご家族と寄り添うケアを行いながら研究に邁進していく所存です。

参考文献

Characterization of the dipeptide repeat protein in the molecular pathogenesis of c9FTD/ALS.
Yamakawa M, Ito D, Honda T, Kubo KI, Noda M, Nakajima K, Suzuki N.
Hum Mol Genet. 2014 Nov 14. pii: ddu576. [Epub ahead of print]
http://hmg.oxfordjournals.org/content/24/6/1630.long

【本研究に先行する参考文献】

1. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, Boxer AL, Baker M, Rutherford NJ, Nicholson AM, Finch NA, Flynn H, Adamson J. et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011 Oct 20;72(2):245-56.
2. Mori K, Weng SM, Arzberger T, May S, Rentzsch K, Kremmer E, Schmid B, Kretzschmar HA, Cruts M, Van Broeckhoven C. et al. The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins in FTLD/ALS. Science. 2013 Mar 15;339(6125):1335-8.
3. Jucker M, Walker LC. Pathogenic protein seeding in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Ann Neurol. 2011 Oct;70(4):532-40.
4. Brundin P, Melki R, Kopito R. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Apr;11(4):301-7.

最終更新日：2015年3月1日
記事作成日：2015年3月1日

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  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
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  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
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  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
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• 2016年
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  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
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  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
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  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
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  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
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  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
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    今泉研人（医学部5年）
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）