重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
宮田 純（呼吸器内科）

気管支喘息：長く続く気道の炎症と好酸球の役割

気管支喘息は、繰り返し起こる咳、ゼーゼーとする喘鳴、息苦しさ等の症状と、空気の通り道である気道が狭くなること、気道が過敏になることを特徴としています。成人(15歳以上)では6－10%の方がかかっている頻度の高い病気であり、患者さんの数は増え続けています。長く続く気道の炎症が原因と考えられており、好酸球・リンパ球・マスト細胞・樹状細胞などの炎症を起こす細胞が気道に集まり、そこで粘液が産生されるとともに、気道表面の上皮が傷害されます。

好酸球が気道に集まることは最も特徴的な所見で、アレルギーの二つのタイプであるアトピー型(特定のアレルゲンが引き金となって発作が起きるタイプ、血清IgE値が高くなります)、非アトピー型(特定のアレルゲンがないタイプ、血清IgE値は正常です)のタイプによらず認められます。好酸球はそこで気道を障害する作用をもつ顆粒を出したり、炎症をおこす物質である脂質メディエーターやサイトカインを産生することで、炎症を強くしています。喀痰の中に好酸球が増えていることは、病気の程度を示す指標としても用いられています。

重症喘息(難治性喘息)とは？

重症喘息は喘息患者さんの約5-10%を占め、吸入ステロイドを含めて現在の医療で用いられる薬が十分に効かないため、治療が難しくなっています。発作を何度も繰り返し、救急外来への受診や入院での加療が必要となるため、患者さんにとっても負担が大きくなっています。原因の一つとしては「気道の好酸球が長く残ってしまっていること」があります。女性、肥満、非アトピー型、病気にかかっている期間が長いこと、気道リモデリング(気管支の平滑筋が大きくなる、上皮の下の部分が固くなる)、タバコ、アスピリンで発作が起きてしまう、などの特徴があると考えられていますが、「何故重症になるのか？」ということは十分にわかっておらず、原因をはっきりとさせて、新しい薬を創ることが求められています。

脂質メディエーター：オメガ3脂肪酸(DHA)由来の「抗炎症性(善玉)」メディエーター

アラキドン酸等のオメガ6脂肪酸、DHA・EPA等のオメガ3脂肪酸という脂肪酸を耳にしたことがある方も多いと思います。これらは多価不飽和脂肪酸に分類され、生体内もしくは食物中に含まれています。これらの脂肪酸はリポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼ等の酵素の働きにより、様々な作用をもつ分子に変わり、それらは「脂質メディエーター（仲介するもの）」と呼ばれています。肉に多く含まれるアラキドン酸は主に5-リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ等の酵素によりロイコトリエンやプロスタグランジンと呼ばれる炎症を強くする「炎症性(悪玉)」メディエーターに変わりますが、一方でDHA・EPAは15-リポキシゲナーゼ等の酵素によりプロテクチン、レゾルビンと呼ばれる炎症を抑える「抗炎症性(善玉)」メディエーターに変わることが最近になってわかりました。オメガ3脂肪酸を多く含むいわゆる青い魚やサプリメントを摂ると、気管支喘息等の炎症が長く続いてしまう病気に対して炎症を抑える作用を発揮する可能性があることがわかってきており、前述した「抗炎症性」メディエーターの作用を介していることが考えられています。

重症喘息では抗炎症性脂質メディエーターが少なくなっている

私たちは重症喘息で認められる長く続く気道の炎症の原因を解き明かすために、炎症細胞のリーダー的な役割をしている好酸球が作る「脂質メディエーター」に注目しました。好酸球は主にロイコトリエン等の「炎症性」脂質メディエーターを作っていることが知られていますが、一方で「抗炎症性」脂質メディエーターを作るために必要な15-リポキシゲナーゼも細胞の中にたくさん持っています。しかしながら、「何故15-リポキシゲナーゼを持っているのか？」ということはよくわかっていません。
私たちの研究では、東京大学薬学部の衛生化学教室で研究をされている有田誠准教授と協力して、網羅的脂質解析(リピドミクス解析とも呼ばれます、数百種類の脂質メディエーターを同時に測ることが出来る最新の技術です)という方法により、

1. 好酸球がオメガ3脂肪酸であるDHAからできる「抗炎症性」脂質メディエーターのプロテクチンD1をたくさん作ること
2. 重症喘息の患者さんの好酸球は、プロテクチンD1を多く作ることができないこと、15-リポキシゲナーゼの働きが弱まっていること

を明らかにしました。

プロテクチンD1は、動物を用いた実験で気道に好酸球が集まることを抑えることが分かっていますし、さらに私たちは、好酸球が移動したり、血管にくっついたりすることも抑えることを示しました。これらの結果から考えて、重症喘息では、プロテクチンD1に代表される15-リポキシゲナーゼによって作られる脂質メディエーターが「作られなかったり、働かなくなったりしている」可能性があると思われます。

重症喘息に効く新しい薬を創ることを目指して

重症喘息という、治療が上手くいかず、気道の炎症が長く続いてしまう病気では、炎症を強くする悪玉が活躍しているだけではなく、炎症を抑える善玉が少なくなってしまっていることが分かりました。現在は、好酸球の15-リポキシゲナーゼがどうやって働いているのか、気道では15-リポキシゲナーゼによって作られる脂質メディエーターがどんな時に作られて、どんな細胞に働きかけているのか、ということを調べていくことで、【重症喘息に効く新しい薬を創る！】というゴールに向けて、研究を続けています。

参考文献

Dysregulated synthesis of protectin D1 in eosinophils from patients with severe asthma. Miyata J, Fukunaga K, Iwamoto R, Isobe Y, Niimi K, Takamiya R, Takihara T, Tomomatsu K, Suzuki Y, Oguma T, Sayama K, Arai H, Betsuyaku T, Arita M, Asano K. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):353-360.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2012.07.048. Epub 2012 Sep 21.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009167491201295X

最終更新日：2013年3月1日
記事作成日：2013年3月1日

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• 2019年
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    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
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  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
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  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
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  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
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• 2018年
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  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
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    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
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    宮越敬（産婦人科）
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• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
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  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
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  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
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  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
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  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
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  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
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  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
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  • MIRAGE症候群の発見
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  • 日本における認知症の社会的コスト
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    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
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  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
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  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
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  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
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  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）