骨は"ストレス"によって成熟する？　堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）

生物個体は細胞と細胞の外に分泌されたタンパク質で構成される

生物個体は細胞だけでなく、細胞が産生し細胞外に放出される大量のタンパク質（分泌タンパク質）で構成されています。こうした分泌タンパク質は、コラーゲンやヒアルロン酸などの細胞外基質タンパク質だけでなく、血液中に放出されるホルモンやアルブミンなども含まれます。体には、このように細胞外に局在する多くのタンパク質が存在し、個体の形成およびその機能維持に必要不可欠です。興味深いことに、生体には分泌タンパク質を産生するのに特化した細胞が多種存在することが知られています。たとえば、骨は骨芽細胞によって産生されるコラーゲン性タンパク質および非コラーゲン性タンパク質でその大部分が構成されています。また抗体を産生する形質細胞や、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞なども大量のタンパク質を合成する細胞として良く知られています。

大量の分泌タンパク質を造る細胞では"小胞体ストレス応答"が誘導される

細胞の中にはタンパク質の"工場"ともいえる小器官 ― 小胞体 ― があり、この小胞体の中でアミノ酸からタンパク質が造られます。このタンパク質を造るというのは極めてデリケートな作業であり、新しく造られた分泌タンパク質の何割かが本来の機能を果たせない不良品になってしまうことが知られています。不良タンパク質が細胞内に蓄積すると細胞に"ストレス"がかかり、細胞の機能維持にとって致命的な状態になります。このため、細胞にはこうした状況に対応するメカニズムが備わっています。これは"小胞体ストレス応答"と呼ばれ、不良タンパク質の蓄積を認識した細胞は、不良タンパク質を除去し、同時に小胞体のタンパク質産生能力を適応させる能力を有しています。また、あまりに大量の不良タンパク質が細胞内に蓄積した場合は、この小胞体ストレス応答が機能し、細胞死を誘導することが知られています。このことから小胞体ストレス応答は分泌タンパク質を産生する細胞の機能維持、さらには運命を決定するうえで欠かせない機能を持っていると言えます。また、小胞体ストレス応答の異常は、骨の形成不全や、糖尿病、免疫異常などを引き起こすと考えられています。

骨芽細胞では"小胞体ストレス応答"が分化を誘導する

上で述べたように、骨はミネラルとともに大量のタンパク質で構成されます。このことから、骨芽細胞の小胞体はフル稼働の状態であり、タンパク質の産生量に応じて不良タンパク質が蓄積します。このため，骨芽細胞では小胞体ストレス応答が強く惹起されていると考えられます。しかしながら、小胞体ストレス応答が骨芽細胞の機能維持・分化制御にどのように関与しているのか十分に理解されていません。そこでわれわれは小胞体ストレス応答のセンサーとして機能するIRE1αおよびXBP1という分子に着目し研究を進めました。IRE1αは小胞体に局在する分子で、不良タンパク質の蓄積を認識し、その下流に位置するXBP1を活性化します。活性化されたXBP1は核に移行し様々な遺伝子の発現を誘導することが知られています。われわれの研究から、骨芽細胞分化過程においてこのIRE1α-XBP1経路が活性化されること、さらにはIRE1α-XBP1経路自体が、骨芽細胞分化に必須であることを見出しました。換言すると、骨芽細胞の分化の過程において大量の分泌タンパク質を産生するため、小胞体ストレス応答が誘導されます。そして、この小胞体ストレス応答に機能するIRE1α-XBP1経路がないと骨芽細胞の分化が進まないことを明らかにしました。この原因は何でしょうか？　小胞体ストレス応答が機能しないと、小胞体のタンパク質産生能力が亢進しないので骨を造るのに十分なタンパク質が産生できないことも一因かと考えられます。しかしながら、われわれは、小胞体ストレス応答にて活性化されたIRE1α-XBP1経路がOsterixと呼ばれる骨芽細胞分化に必須の転写因子の制御に関わっていることを見出しました。つまり骨芽細胞分化過程で産生される大量の分泌タンパク質は、小胞体ストレス応答を引き起こし、IRE1α-XBP1経路を活性化します。そしてこの活性化されたIRE1α-XBP1経路が小胞体の機能のメンテナンスともに、骨細胞分化を最終段階へ導くという二つの機能を有することが示されました。"ストレス"というと悪い印象がありますが、骨芽細胞分化においてはこのストレスがポジティブに機能していることが明らかになりました。

小胞体ストレス応答は骨関連疾患の治療標的になるか？

社会的にも重要となっている老年性骨粗鬆症では骨芽細胞の機能が低下し、骨代謝回転が低下していることが知られています。また逆に、骨の癌である骨肉腫では異常に大量の細胞外基質タンパク質が産生されている症例にしばしば遭遇します。このような病的な状態では何らかの形で小胞体ストレス応答に異常をきたし、これら疾患の病態に関わっていることが推測されます。実際、糖尿病患者の一部ではインスリンを産生するβ細胞における小胞体ストレス応答に異常が生じていることが報告されています。今後はこうした疾患における骨芽細胞の小胞体ストレス応答のメカニズムを明らかにし、病態解明と新規治療法の確立に役立てたいと考えています。

参考文献

The IRE1α-XBP1 pathway is essential for osteoblast differentiation through promoting transcription of Osterix. Tohmonda, T., Miyauchi, Y., Ghosh, R., Yoda, M., Uchikawa, S., Takito, J., Morioka, H., Nakamura, M., Iwawaki, T., Chiba, K., Toyama, Y., Urano, F., and Horiuchi, K.
EMBO reports 2011; 12, 451-458.
http://www.nature.com/embor/journal/v12/n5/abs/embor201134a.html

左：東門田 誠一（特任助教）、右：堀内 圭輔（特任講師）

最終更新日：2012年12月3日
記事作成日：2012年12月3日

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• 2020年
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  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
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  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
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• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
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  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
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  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
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  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
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  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
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  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
    藤井正幸、佐藤俊朗
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  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
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  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
    掛川渉（生理学）
  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
    秋山智彦、洪実（坂口光洋記念講座（システム医学））
• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
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  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
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  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
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• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
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  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
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  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）