心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球　安西 淳（循環器内科）

急性心筋梗塞とは

急性心筋梗塞は、心臓を栄養する血管（冠動脈）が動脈硬化などで詰まってしまう病気です。そうすると、心臓の細胞（心筋細胞）が死んでしまうわけですが、カテーテルという細い管を用いて、狭くなった部分にステントという金属のコイルを植え込む治療が普及し、早期の死亡率は劇的に少なくなりました（図1）。ただカテーテル治療で全てが解決するというわけではありません。特に、死んでしまった心臓の筋肉の動きが悪くなり、内圧に負けて心臓がどんどん大きくなってしまう現象（左室リモデリング）が生じるため、心不全で入退院を繰り返す患者さんが増えていることが現在問題になっています（図2）。

図1　心筋梗塞に対するステント治療

図2　心筋梗塞後左室リモデリング

急性心筋梗塞のあとに起こること

心筋梗塞が起こった後、心臓では何が起きているのでしょうか？転んで怪我をすると、傷口にはかさぶたが出来て自然に傷を治そうとしますよね。実は心筋梗塞の後にも同じような現象が起こります。残念ながら現在の医療で死んでしまった心筋細胞を取り戻すことはできないのですが、できた傷を少しでも治そうと心筋梗塞を起こした部位に様々な白血球が集まってきます。正常の心臓には白血球はほとんどいないのに、出来た傷を治すために心臓に集まってくるという現象はまさに生命の神秘です。これまでの数多くの研究の中で、心筋梗塞を治す過程で一番重要と考えられてきた白血球はマクロファージ（大食細胞）という細胞でした。マクロファージには大きく分けて炎症を呼び起こすもの（炎症性）と炎症を鎮めるもの（抗炎症性）の相反する2つのタイプが存在し、心筋梗塞後にもこの2種類のマクロファージが重要な役割を果たします。炎症性マクロファージは心筋梗塞が起きた後、すぐに梗塞部に集まり、死んだ心筋細胞を食べ、いらない細胞を取り除く役割を持っています。ただ何らかの原因でその働きが過剰になると、ひどい炎症を引き起こし、心臓へのダメージを拡げてしまいます。抗炎症性マクロファージは遅れてやってきて、主に血管新生、線維芽細胞による線維化を誘導することで、死んだ細胞が除去されて弱くなった箇所を補強する働きを担います。心筋梗塞後にこれら2種類のマクロファージが協調して働くことで、適切な治癒過程を築くことが知られていますが、一度そのバランスが崩れると心臓の拡大、心機能の低下を引き起こし、左室リモデリングを増悪させ、心不全を引き起こしてしまいます。

心筋梗塞部位でマクロファージを調節する白血球（樹状細胞）

ではこの2種類のマクロファージのバランスは何が決めているのでしょうか。私が着目したのは樹状細胞という細胞です。樹状細胞は1970年代にSteinman教授と Cohn教授らにより新たに発見された樹状の突起をもつ、非常に特徴的な形をした細胞で、1800年代に発見されたマクロファージに比べればまだまだ未解明な部分の多い新しい細胞です。ここ約40年の間に、樹状細胞が様々な細胞をコントロールする、いわゆる司令塔的な役割を担っていることが感染症などの病態でわかってきましたが、心筋梗塞後に炎症を起こした組織での働きについてはこれまでほとんど報告がありませんでした。

私はマウスの心臓に心筋梗塞を作製し、心筋梗塞後の組織に樹状細胞が骨髄から浸潤してくることを世界で初めて確認しました。そして、その働きを確かめるため、骨髄由来の樹状細胞を取り除くマウスを作製し、心筋梗塞後の樹状細胞の役割を調べました。その結果、通常のマウスの心筋梗塞と比較すると、樹状細胞を取り除いたマウスでは、炎症性マクロファージの浸潤が多くなるとともに、逆に抗炎症性マクロファージの浸潤が抑制されてしまいました。そのため、樹状細胞を取り除いたマウスでは心筋梗塞後の組織のダメージが広範囲に拡がるとともに、上手く補強もされないため、心筋梗塞後の左室リモデリングが悪くなり、心不全がより一層酷くなることが明らかとなりました。以上を総合すると、樹状細胞は心筋梗塞後に、前に述べた2種類のマクロファージを調節する司令塔としての役割を担っている、非常に重要な細胞であることがわかりました（図3）。

図3　樹状細胞によるマクロファージの調節

今後の新たな治療開発に向けて

今後は、実際の臨床に役立つように、樹状細胞がどのようにして2種類のマクロファージの調整しているのか、また心筋梗塞後に生体内で樹状細胞のみを増やす方法があるのか、などを明らかにしたいと考えています。患者さんのお役に少しでもたてるように、今後も研究を続けていこうと思います。

参考文献

Regulatory role of dendritic cells in postinfarction healing and left ventricular remodeling.
Anzai A, Anzai T, Nagai S, Maekawa Y, Naito K, Kaneko H, Sugano Y, Takahashi T, Abe H, Mochizuki S, Sano M, Yoshikawa T, Okada Y, Koyasu S, Ogawa S, Fukuda K.
Circulation. 2012 Mar 13;125(10):1234-45. Epub 2012 Feb 3.
http://circ.ahajournals.org/content/125/10/1234.long

安西 淳（循環器内科助教）

最終更新日：2012年10月1日
記事作成日：2012年10月1日

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  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
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• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
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    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
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  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
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    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
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  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
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• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
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  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
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  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
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• 2016年
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    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
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  • 日本における認知症の社会的コスト
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  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
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  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
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  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
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• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
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  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
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  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
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  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
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  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）