食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明　白川公亮（循環器内科）

さまざまな疾患を引き起こす内臓脂肪

肥満でも健康な方がいます。一方で、肥満が原因で、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など様々な代謝異常を伴う患者さんもいらっしゃいます。また、最近の研究により、肥満はある種のがんや自己免疫疾患の危険因子になることが明らかになってきました（図１）。この違いは、どこにあるのでしょうか。

図１．肥満を危険因子としたさまざまな疾患

過食や運動不足で太りはじめると、過剰なあぶらはまずは皮下脂肪に溜まります。そのうち、皮下脂肪におさまらなくなった余剰なあぶらは、内臓のまわりの脂肪、すなわち、内臓脂肪として蓄積されます。内臓脂肪が蓄積すると様々な代謝異常が出現します。この代謝異常を伴う肥満をメタボリック症候群と呼んでいます。では、なぜ、あぶらが内臓脂肪として蓄積されると代謝異常が出現するのでしょうか？

代謝異常や慢性炎症に関わるTリンパ球の老化

代謝異常肥満の患者さんの内臓脂肪では、「炎症」が持続していることが知られております。けがをしたときの炎症は、熱が出て、痛みを伴いますが、やがて治癒します。これは、急性炎症と呼ばれております。一方で、内臓脂肪の炎症は、熱が出たり、痛みを伴ったりはしませんが、治ることなく持続するので、慢性炎症と呼ばれています。この慢性炎症が、糖尿病等の代謝異常を引き起こす原因であることが最近の研究で明らかになってきております。

では、内臓脂肪にあぶらが蓄積すると、なぜ、慢性炎症が起こるのでしょうか。我々は、この慢性炎症の原因に免疫細胞、とりわけ、Tリンパ球の老化が関与していることを発見しました（図２）。

図２．Tリンパ球の老化と内臓脂肪の炎症の関係

Tリンパ球の一生

「Tリンパ球の老化」といっても聞きなれないかもしれませんので、少し、解説させていただきます。Tリンパ球は、骨髄で作られたあと胸腺へ運ばれます。胸腺の中で、病原菌やがん細胞には反応して攻撃するけれども、自分の体の中にある正常な細胞には反応しにくいTリンパ球だけが選択されます。ところが、この胸腺によるTリンパ球の選択は、成人を迎える頃には、極端に低下してしまいます。胸腺は体の臓器の中で最も早く老化する臓器で、成人では小さくなって脂肪組織に置き換わってしまいます。

したがって、Tリンパ球は、日々入れ替わっている白血球など他の免疫細胞とは違って、長い間、分裂を繰り返しながら体の内に存在するため、加齢に伴って細胞レベルでの老化が始まります。老化したTリンパ球は、本来の免疫の司令塔としての働きが低下しているため、高齢者では、感染が重症化しやすかったり、ワクチン効率が低下したり、がんのリスクが増加（免疫監視機構の低下）したり、自己免疫応答が増大したりします。それだけでなく、老化したTリンパ球からは、正常なTリンパ球からは分泌されない炎症を誘導する物質が大量に分泌されるため、体全体で弱い炎症状態が遷延するようになります。これが、高齢者において、代謝性疾患（糖尿病、動脈硬化、認知症など）の発症率が増加する原因となっております。

食べ過ぎがTリンパ球の老化を引きおこす

驚いたことに、研究グループでマウスに高カロリー食を食べさせて太らせると、若いうちから、内臓脂肪の中で、「Tリンパ球の老化」（CD153陽性PD-1陽性Tリンパ球）が急速に進行することが分かりました。この老化したTリンパ球は、炎症を誘導する物質を大量に分泌して、他の免疫細胞を過剰に活性化しつづけることによって、内臓脂肪の慢性炎症を引き起こし、糖尿病の発症の原因となっていることを証明しました。

おわりに

代謝性異常を伴う内臓脂肪蓄積型肥満の患者さんは、老化が加速することが報告されております。疫学調査の結果を見ると、40歳台で糖尿病を発症すると平均余命が男女とも7年短縮することが明らかになっております。

本研究の結果から、内臓脂肪蓄積型肥満は、免疫細胞の老化を引き起こし、代謝性疾患の罹患率を増加させるのみならず、感染に対する抵抗力の低下、がんのリスクの増大をも引き起こしている可能性が示唆されます。日本人、糖尿病患者さんの死因は、1位が悪性腫瘍、2位が感染症、3位が心血管疾患です。

血管障害の健康長寿を維持するためには、日頃からの腹八分目の食事と適度な運動で、太り過ぎないように注意することがやはり重要です。

※イラストは白川典子氏の執筆による。

参考文献

Obesity accelerates T cell senescence in murine visceral adipose tissue.
Shirakawa K, Yan X, Shinmura K, Endo J, Kataoka M, Katsumata Y, Yamamoto T, Anzai A, Isobe S, Yoshida N, Itoh H, Manabe I, Sekai M, Hamazaki Y, Fukuda K, Minato N, Sano M.
J Clin Invest. 2016 Dec 1;126(12):4626-4639. DOI: 10.1172/JCI88606.

左：佐野元昭（内科学教室（循環器）准教授）、中央：筆者、右：遠藤仁（内科学教室（循環器）特任講師）

最終更新日：2017年6月1日
記事作成日：2017年6月1日

▲ページトップへ

慶應発サイエンス

• 2021年
  • 毎日1時間の水素吸入が自律神経のバランスを整え、降圧効果を発揮　多村知剛（救急科）、佐野元昭（循環器内科）、小林英司（ブリヂストン臓器再生医学寄附講座）
  • 血管とリンパ管の独立性が維持される仕組みを解明　久保田義顕（解剖学教室）
  • 潰瘍性大腸炎治療薬の青黛が肺高血圧症を起こすメカニズムを解明
    平出貴裕、片岡雅晴、福田恵一(循環器内科)、寺谷俊昭、金井隆典(消化器内科)
  • 新たな糖尿病治療薬の効果を現場で検証する～SGLT2阻害薬に関する多国籍共同解析～　香坂俊（循環器内科）
• 2020年
  • 心血管病のバイオマーカーと血漿アルブミンが究極の長寿と関連 ～スーパーセンチナリアンの生物学的特徴～
    新井康通、岡野栄之（百寿総合研究センター）
  • 新しいがんイメージングDIIFCO法の開発～がん微小環境を三次元レベルで解析可能に～
    田中伸之、大家基嗣（泌尿器科）
  • オラネキシジンによる消毒で⼿術部位感染を半減
    竹内優志、尾原秀明（一般・消化器外科）
  • 精神神経疾患の関連分子が神経細胞を正しく配置させるしくみを発見
    廣田ゆき、仲嶋一範（解剖学教室）
  • 神経線維腫症2型（NF2）に対する初の免疫療法
    田村亮太、戸田正博（脳神経外科）
  • シェーグレン症候群の唾液腺における自己抗体産生
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 肺動脈の発生を染めて先天性心疾患の病態を探る
    石崎怜奈、内田敬子、山岸敬幸（小児科）
  • 不安症患者さんに対してマインドフルネスの効果が示されました　二宮朗（精神・神経科）
  • 尿酸降下薬による腎保護メカニズムの解明
    ～質量分析イメージングによる腎代謝解析～
    　 藤井健太郎、宮下和季（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 汗孔角化症の発症メカニズムを解明
    〜日本人の400人に1人が発症素因を持つことが明らかに〜　　久保亮治（皮膚科）
• 2019年
  • 心停止患者から提供された臓器を水素ガスによって移植可能な臓器へと蘇生させる新たな技術の開発に成功
    佐野元昭、小林英司（水素ガス治療開発センター）　
  • 肝臓の炎症を抑制する免疫細胞を発見～急性肝不全に対する新たな治療法の開発に期待～
    幸田裕造、中本伸宏、金井隆典（消化器内科）
  • 関節リウマチの病態に関わるT細胞の詳細解析
    竹下勝（リウマチ・膠原病内科）
  • 加齢に伴う神経新生の低下機構を解明
    ～老化による脳萎縮を部分的に防ぐことに成功～
    加瀬義高、岡野栄之（生理学）
  • 根気を生み出す脳内メカニズムの発見
    ～粘り強さは海馬とセロトニンが制御する～
    吉田慶多朗、田中謙二（精神・神経科）
  • ケトン体(β-ヒドロキシ酪酸)による腎保護作用のメカニズム
    田島敬也、脇野修、伊藤裕 (腎臓・内分泌・代謝内科)
  • 心電図からカテーテル治療の要否を判断するAIの開発
    後藤信一、佐野元昭（循環器内科）
  • 「豊かな環境」によるドライアイ予防・改善の可能性　佐野こころ（眼科学）
  • ヒト上皮幹細胞の新規培養技術の開発
    藤井正幸、佐藤俊朗
    （坂口光洋記念講座(オルガノイド医学)）
  • 新しい分子イメージング法による高血圧症の原因解明
    杉浦悠毅、西本紘嗣郎（医化学）
  • 脳梗塞における神経症状回復を促す新規免疫細胞の発見　伊藤美菜子、吉村昭彦(微生物学・免疫学)
  • 顕微鏡で観察するがん免疫の世界とその分類　紅林泰、坂元亨宇（病理学）
  • 記憶・学習のしくみを理解し、操作するための新しい技術
    掛川渉（生理学）
  • ヒト多能性幹細胞から高効率に骨格筋を分化させる方法
    秋山智彦、洪実（坂口光洋記念講座（システム医学））
• 2018年
  • 抗菌薬の隠された作用のメカニズムの解明～薬剤耐性対策につながる成果～
    南宮湖、石井誠（呼吸器内科）
  • iPS細胞技術を用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態解析と創薬研究
    藤森康希、岡野栄之（生理学）
  • 10億個のヒトiPS細胞由来の心室筋細胞を一度に作製する方法の開発
    遠山周吾、藤田淳 (循環器内科)
  • 横紋筋融解症に続発する腎不全の新たなメカニズムの解明
    大久保光修、平橋淳一（総合診療教育センター）
  • iPS細胞を用いた胎児の形態異常の解明
    奥野博庸（生理学）
  • 紫光（バイオレットライト）の成人強度近視に対する近視進行抑制の可能性
    鳥居秀成、根岸一乃（眼科）
  • 口腔には腸管に定着すると免疫を活性化する細菌がいる
    本田賢也、新幸二（微生物学・免疫学）
  • 新しい遺伝子発現システムによる心筋細胞の誘導と心臓再生への応用
    梅井智彦、家田真樹（循環器内科）
  • 広汎性子宮頸部摘出術後妊娠における残存頸管長と早産リスクの関連は？
    宮越敬（産婦人科）
  • リン代謝を制御するものは老化を制御する
    宮本健史（整形外科）
  • DNAメチル化解析による脊髄移植後の腫瘍化の原因解明
    飯田剛（整形外科）
• 2017年
  • HDLコレステロールが低い日本人の冠動脈疾患死亡リスク
    平田 匠（百寿総合研究センター）
  • 細胞周期の異常はがんの進展にとって敵にも味方にもなる
    石澤丈（先端医科学研究所）
  • 脳梗塞後の炎症が収まる仕組みの解明と治療への応用
    七田 崇、吉村 昭彦（微生物学・免疫学）
  • 腹外側線条体の神経細胞が意欲の維持に関わる
    滝上紘之（生理学、精神・神経科）
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）