食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明　白川公亮（循環器内科）

さまざまな疾患を引き起こす内臓脂肪

肥満でも健康な方がいます。一方で、肥満が原因で、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など様々な代謝異常を伴う患者さんもいらっしゃいます。また、最近の研究により、肥満はある種のがんや自己免疫疾患の危険因子になることが明らかになってきました（図１）。この違いは、どこにあるのでしょうか。

図１．肥満を危険因子としたさまざまな疾患

過食や運動不足で太りはじめると、過剰なあぶらはまずは皮下脂肪に溜まります。そのうち、皮下脂肪におさまらなくなった余剰なあぶらは、内臓のまわりの脂肪、すなわち、内臓脂肪として蓄積されます。内臓脂肪が蓄積すると様々な代謝異常が出現します。この代謝異常を伴う肥満をメタボリック症候群と呼んでいます。では、なぜ、あぶらが内臓脂肪として蓄積されると代謝異常が出現するのでしょうか？

代謝異常や慢性炎症に関わるTリンパ球の老化

代謝異常肥満の患者さんの内臓脂肪では、「炎症」が持続していることが知られております。けがをしたときの炎症は、熱が出て、痛みを伴いますが、やがて治癒します。これは、急性炎症と呼ばれております。一方で、内臓脂肪の炎症は、熱が出たり、痛みを伴ったりはしませんが、治ることなく持続するので、慢性炎症と呼ばれています。この慢性炎症が、糖尿病等の代謝異常を引き起こす原因であることが最近の研究で明らかになってきております。

では、内臓脂肪にあぶらが蓄積すると、なぜ、慢性炎症が起こるのでしょうか。我々は、この慢性炎症の原因に免疫細胞、とりわけ、Tリンパ球の老化が関与していることを発見しました（図２）。

図２．Tリンパ球の老化と内臓脂肪の炎症の関係

Tリンパ球の一生

「Tリンパ球の老化」といっても聞きなれないかもしれませんので、少し、解説させていただきます。Tリンパ球は、骨髄で作られたあと胸腺へ運ばれます。胸腺の中で、病原菌やがん細胞には反応して攻撃するけれども、自分の体の中にある正常な細胞には反応しにくいTリンパ球だけが選択されます。ところが、この胸腺によるTリンパ球の選択は、成人を迎える頃には、極端に低下してしまいます。胸腺は体の臓器の中で最も早く老化する臓器で、成人では小さくなって脂肪組織に置き換わってしまいます。

したがって、Tリンパ球は、日々入れ替わっている白血球など他の免疫細胞とは違って、長い間、分裂を繰り返しながら体の内に存在するため、加齢に伴って細胞レベルでの老化が始まります。老化したTリンパ球は、本来の免疫の司令塔としての働きが低下しているため、高齢者では、感染が重症化しやすかったり、ワクチン効率が低下したり、がんのリスクが増加（免疫監視機構の低下）したり、自己免疫応答が増大したりします。それだけでなく、老化したTリンパ球からは、正常なTリンパ球からは分泌されない炎症を誘導する物質が大量に分泌されるため、体全体で弱い炎症状態が遷延するようになります。これが、高齢者において、代謝性疾患（糖尿病、動脈硬化、認知症など）の発症率が増加する原因となっております。

食べ過ぎがTリンパ球の老化を引きおこす

驚いたことに、研究グループでマウスに高カロリー食を食べさせて太らせると、若いうちから、内臓脂肪の中で、「Tリンパ球の老化」（CD153陽性PD-1陽性Tリンパ球）が急速に進行することが分かりました。この老化したTリンパ球は、炎症を誘導する物質を大量に分泌して、他の免疫細胞を過剰に活性化しつづけることによって、内臓脂肪の慢性炎症を引き起こし、糖尿病の発症の原因となっていることを証明しました。

おわりに

代謝性異常を伴う内臓脂肪蓄積型肥満の患者さんは、老化が加速することが報告されております。疫学調査の結果を見ると、40歳台で糖尿病を発症すると平均余命が男女とも7年短縮することが明らかになっております。

本研究の結果から、内臓脂肪蓄積型肥満は、免疫細胞の老化を引き起こし、代謝性疾患の罹患率を増加させるのみならず、感染に対する抵抗力の低下、がんのリスクの増大をも引き起こしている可能性が示唆されます。日本人、糖尿病患者さんの死因は、1位が悪性腫瘍、2位が感染症、3位が心血管疾患です。

血管障害の健康長寿を維持するためには、日頃からの腹八分目の食事と適度な運動で、太り過ぎないように注意することがやはり重要です。

※イラストは白川典子氏の執筆による。

参考文献

Obesity accelerates T cell senescence in murine visceral adipose tissue.
Shirakawa K, Yan X, Shinmura K, Endo J, Kataoka M, Katsumata Y, Yamamoto T, Anzai A, Isobe S, Yoshida N, Itoh H, Manabe I, Sekai M, Hamazaki Y, Fukuda K, Minato N, Sano M.
J Clin Invest. 2016 Dec 1;126(12):4626-4639. DOI: 10.1172/JCI88606.

左：佐野元昭（内科学教室（循環器）准教授）、中央：筆者、右：遠藤仁（内科学教室（循環器）特任講師）

最終更新日：2017年6月1日
記事作成日：2017年6月1日

▲ページトップへ

慶應発サイエンス

• 2017年
  • 非小細胞肺がんで使用される分子標的薬の耐性化メカニズムの解明
    額賀重成（呼吸器内科）
  • 内耳性難聴に対するiPS創薬研究－新規病態の発見と治療薬の同定－
    藤岡 正人、細谷 誠（耳鼻咽喉科）　
  • 食べ過ぎが糖尿病や心血管疾患の発症を起こすメカニズムを解明
    白川公亮（循環器内科）
  • バルプロ酸への胎内曝露が胎児の大脳皮質形成を障害する
    藤村公乃（小児科）
  • 血液を作る幹細胞がストレスを受けて増殖する仕組みを発見
    雁金大樹（血液内科）
  • 間葉系幹細胞の免疫性線維化における役割
    小川葉子（眼科）、森川暁（歯科・口腔外科）
  • 肥満に伴う大腸マクロファージによる炎症が糖尿病発症につながる
    川野義長（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 眼球内の不要となった血管を退縮させる仕組み
    久保田義顕（機能形態学）
• 2016年
  • iPS細胞を高品質かつ高効率に作製する方法の開発
    國富晃（循環器内科）
  • MIRAGE症候群の発見
    鳴海 覚志、長谷川奉延（小児科）
  • 日本における認知症の社会的コスト
    佐渡充洋（精神・神経科）
  • 神経細胞の興奮の起こりやすさを制御する新しいメカニズムを解明
    松田恵子（生理学）
  • 新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの樹立に成功
    椎橋 元（神経内科）
  • 脳や脊髄の「ミエリン」をMRIで可視化する新技術
    中原 仁（神経内科）
  • 椎間板変性に対する新規治療薬の開発
    藤田順之（整形外科）
  • 乳酸アシドーシスの新規治療法の開発
    南嶋洋司（医化学）
  • 本来の位置にたどり着けない神経細胞が及ぼす脳への影響
    久保健一郎（解剖学）
  • 百寿者から探る健康長寿の秘訣
    新井康通（百寿総合研究センター）
  • iPS細胞から神経細胞を作り分ける新技術
    今泉研人（医学部5年）
  • 腸管免疫の恒常性における腸内細菌の役割
    柏木一公（微生物学・免疫学）
• 2015年
  • 高脂血症治療薬が急性腎障害を軽減するメカニズム
    吉田 理（血液浄化・透析センター）
  • 子宮の幹細胞と再生医学
    丸山哲夫（産科）
  • 生殖細胞のゲノムを守る小さなRNA分子
    齋藤 都暁（分子生物学）
  • 神経の働きを調節する新たなメカニズムを発見
    鈴木 将貴（解剖学）
  • 筋ジストロフィーに対する筋肉再生療法の開発
    湯浅慎介（循環器内科）
  • 閉経後骨粗鬆症を発症させる因子の同定に成功
    宮本健史（整形外科）
  • 筋萎縮性側策硬化症―新たな病態の解明―
    山川眞以（医学部5年）、伊東大介（神経内科）
  • 生体内ガス分子が介するがん細胞の代謝制御機構
    山本雄広（医化学）
  • 肥大型心筋症を悪化させる因子の同定に成功
    田中敦史（循環器内科）
• 2014年
  • がん間質を抑制するTIMP分子－新たながん治療戦略への期待－
    下田 将之（病理学）
  • ドライアイの病態解明をめざして―臨床と基礎研究をつなぐ―
    小川 葉子（眼科）
  • 長島型掌蹠角化症－疾患の発見から原因遺伝子の解明へ－
    久保 亮治（皮膚科）
  • 心電図から突然死のリスクを探る
    相澤 義泰（循環器内科）
  • 記憶・学習のメカニズムを分子レベルで明らかに―記憶・学習を操作できるか
    幸田 和久（生理学）
  • 脳梗塞を悪化させる炎症の仕組みを解明
    七田 崇（微生物学・免疫学）
  • 再生医学でヒトの細胞から毛をつくる
    大山 学（皮膚科）
• 2013年
  • 尿細管－糸球体連関：糖尿病性腎症の新しい発症メカニズムの解明
    長谷川一宏（腎臓・内分泌・代謝内科）
  • 神経幹細胞を作る
    赤松和土（生理学）
  • 難聴に対する、薬剤を用いた内耳有毛細胞の再生医療
    藤岡 正人（耳鼻咽喉科）
  • 脳・脊髄のガン（グリオブラストーマ）に対する新たな分子標的治療戦略
    岩波　明生（整形外科）
  • がん幹細胞におけるCD44vを介した治療抵抗性の獲得メカニズム
    永野　修（先端医科学研究所）
  • ヒトES・iPS細胞からつくった心筋細胞で心臓病を治すには？
    遠山周吾（循環器内科）
  • 造血幹細胞を老化から守る代謝制御メカニズム
    田久保 圭誉（発生・分子生物学）
  • 重症喘息に効く新しい薬を創る！　－オメガ3脂肪酸の抗炎症作用－
    宮田 純（呼吸器内科）
  • 血漿アミノ酸プロファイルを用いたIBDバイオマーカーの確立
    久松理一（消化器内科）
  • がん血管のみではたらく血管増殖メカニズム
    久保田義顕（総合医科学研究センター）
• 2012年
  • 骨は"ストレス"によって成熟する？
    堀内 圭輔（整形外科・総合医科学研究センター）
  • 毛の新たなる存在意義　－毛嚢は免疫スイッチ－
    永尾 圭介（皮膚科）
  • 心筋梗塞の傷跡をよくする白血球・悪くする白血球・調節する白血球
    安西 淳（循環器内科）
  • ビタミンEは骨を減らす？
    竹田 秀（腎臓・内分泌・代謝内科）