研究の背景
冷えは特別な病気がないにもかかわらず、全身または身体の一部に寒冷感を自覚する症状です。冷えにより日常生活に苦痛を感じ支障をきたす場合には冷え症とされ、漢方外来を受診する患者さんの中で最も多い症状です。冷えを自覚するのみならず、不眠や疲労感、浮腫、痛みなどを伴い、生活の質を低下させるとともに他疾患発症の引き金になるとすら考えられています。
これまでに冷えおよび冷え症を発症する生理学的メカニズムとして、自律神経機能失調による血管運動神経障害、エストロゲン低下による女性ホルモンのバランス異常、筋肉量の減少による体温調節機能の低下などが示唆されてきました。その一方、冷えを有する女性の母親はその60%以上が冷えを有することが報告されており、また思春期以降の外来患者さんにおける冷えおよび冷え症の頻度がほぼ一定であることから、冷えおよび冷え症が遺伝的背景に起因することが示唆されていました。ところが、冷えに関連する網羅的な遺伝子解析研究報告はありませんでした。
本研究は、株式会社ツムラの支援をうけ、DeNAライフサイエンス社のMYCODE Research（注1）の元で本研究の参加に同意した成人女性（20歳以上60歳未満）を対象に、アンケートにより冷えの自覚部位および負担感を調査し、ゲノム上にある500万か所以上の一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：SNPs）（注2）との関連を、統計的に検討しました。
研究の成果
本研究の参加に同意して解析対象となった1,111名のうち、512名は冷えを自覚しておらず、599名が冷えを自覚していました。冷えを自覚している群は体重が低く、運動習慣がない・閉経前・のぼせを自覚している・漢方薬を使用している方の割合が高いことがわかりました。
身体症状による負担感を評価する自記式質問票の身体症状スケール（SSS-8スコア）は、冷えを有する群が冷えを有さない群よりも有意に高く、冷えの程度が重度になるとスコアも高くなることがわかりました（図1）。また、冷えの部位によらず、冷えを有さない群よりもスコアが高いこともわかりました。したがって、冷えを有する方は痛みをはじめとする様々な身体症状による負担感を自覚していることがわかりました。
図１．身体症状スケール（SSS-8スコア）と冷えの程度および冷えの部位の関連性
ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study：GWAS）（注3）で、P<0.00001を示唆的有意水準としたところ11のゲノム領域を同定しました（図2：青線より上にある一塩基多型が示唆的有意水準をみたしています）。これらの一塩基多型は全てアミノ酸配列の変化を伴わない変異で、データベースの検索からは温度の認識に重要な役割を果たしているKCNK2やTRPM2と呼ばれるタンパク質の量に影響があることが確認できました。
図２．冷えの有無に関するゲノムワイド関連解析結果のマンハッタンプロット
研究の意義と今後の展開
もしKCNK2が減少すると、周囲の温度に対して敏感になることが予想され、またTRPM2が脳内の組織で発現が低下すると体温の低下を防ぐために手足の血管が収縮し冷えが発生することが予想されます。ショウガなどの生薬により、これらのタンパク質が活性化されることもすでに報告されています。
本研究により、冷えおよび冷え症が一様な疾患・状態ではないことが示唆され、原因となる可能性のある遺伝子が発見されました。今後、本研究の成果をさらに大規模に検証することで、冷えおよび冷え症の遺伝的基盤の解明につながると考えられます。さらに、本研究の成果は漢方薬が冷え症に有効であるメカニズムの解明にも重要な意義をもっていると考えられます。
また、今回の研究成果をもとに「冷え性判定方法、及び冷え症タイプ判定方法」として特許出願（出願番号：特願 2023-130837）も行いました。
【用語解説】
（注1）MYCODE Research（マイコード・リサーチ）
DeNAライフサイエンス社が行っている、一般向け遺伝子検査サービス「MYCODE」の会員約12万人のうち、約9割の研究参加同意会員の協力を得て行うユーザー参加型の研究プロジェクト。インターネットを活用することでユーザーコミュニティの個人が自らの同意の下で研究に参加して科学の発展に寄与できる“Community-derived science”を実現している。
（注2）一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：SNPs）
遺伝子多型といわれるDNA配列の個人差の一つ。ヒトが保有する約30億の塩基対の配列には人種や個人間で異なる部分があり、1つの塩基だけが別の塩基に置き換わっているものをSNPという。集団の中で1%以上に存在するものを指す。
（注3）ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study：GWAS）
ヒトゲノム配列上に存在する数十〜数百万か所のSNP等の遺伝子多型と疾患や形質との関連を、全ゲノム領域で網羅的に検出する遺伝統計解析手法。数千人～百万人を対象に大規模に実施されることで、これまでに様々な疾患や体質に関連するゲノム領域が同定されている。
参考文献
Exploratory study of cold hypersensitivity in Japanese women: genetic associations and somatic symptom burden.
Wu X, Yoshino T, Maeda-Minami A, Ishida S, Tanaka M, Nishi A, Tahara Y, Inami R, Sugiyama A, Horiba Y, Watanabe K, Mimura M.
Sci Rep. 2024 Jan 22;14(1):1918. doi: 10.1038/s41598-024-52119-y. PMID: 38253633.
左より：筆頭著者の
最終更新日：2024年7月1日
記事作成日：2024年7月1日