研究の背景

脳の機能は、多くの神経細胞が作るネットワークによって担われています。そのネットワークが正しく作られるためには、脳の形成過程において神経細胞が適切な位置に配置されることが重要です。脳が作られる際に、神経細胞は脳の深部の脳室（注１）と呼ばれる空間に面した場所で誕生し、脳の表層に向かって移動します。移動している神経細胞は、細胞周囲の環境からいろいろな情報を受け取りながら、正しい場所へと配置されることが知られています。様々な精神神経疾患の背景に、脳の形成過程における神経細胞の配置異常などの微細な障害が存在している可能性が近年注目されており、神経細胞の移動と配置のメカニズムは重要な研究課題となっています。

脳の最表層に豊富に存在する細胞外糖タンパク質リーリンは、様々な精神神経疾患との関連が知られており、移動する神経細胞に働きかけてその移動をコントロールする働きを持ちます。リーリンを欠損したマウスでは正常な細胞移動が行われず、またリーリンを欠損したヒト患者では脳のしわが失われる滑脳症（注2）となり、重篤な小脳形成不全も呈します。リーリンは2種類の受容体（注3）ApoER2とVLDLRと結合して働きます（図１）。リーリンの機能は、神経細胞を特定の場所に移動させ集める「集合」と、適切な場所に留置する「停止」の両方の働きをすることがわかってきましたが、これら受容体の機能の違いについては解明が遅れていました。

図1. リーリンタンパク質と２種類の受容体
形成中の脳内で、リーリンタンパク質は神経細胞上の2種類の受容体に作用するが、受容体間の働きの違いは不明であった。

研究の概要

本研究グループの先行研究では、リーリンと神経細胞の ApoER2受容体が作用し移動神経細胞を集合させることを報告しました。今回の研究ではまず、2種類の受容体が別の機能を持つのかを調べるために、リーリンを人為的に本来とは異なる場所で（異所的に）発現させる実験系を用いました。形成途中のマウス脳にリーリンを人為的に発現させると、神経細胞はその異所的に発現したリーリンの周囲に集まって細胞凝集塊を作ることを、以前私たちの研究室で見出しました。その際、神経細胞はリーリンが濃縮して存在する中心部分には進入せず、その周囲に規則正しく整列して凝集塊を作ります（図２）。リーリンの受容体のうちApoER2を欠損したマウスでリーリンを人為的に異所性発現させると、神経細胞はリーリンに反応せず集合しないことを私たちは以前報告しました。今回の研究では、もう一つの受容体であるVLDLRを欠損したマウスを用いて調べたところ、神経細胞はリーリンに反応して集合するものの、正しい位置に停止できず不規則に並ぶことがわかりました。またVLDLRを欠損したマウスの発生過程の脳でも、神経細胞が本来停止すべき位置で停止せずそれを越えてしまう細胞がいることもわかりました。これらの結果は、リーリンは神経細胞に対して、まずApoER2を介して集合させ、次にVLDLRを介して正しい位置に留まらせて整列させることを示しており、同じ分子が2種類の受容体を使い分けることで別の働きをしていることが明らかになりました（図３）。

図2. リーリンによる細胞凝集塊形成における受容体の役割
形成途中のマウス脳にリーリンを人為的に発現させると、神経細胞はリーリンの周囲に規則正しく整列して集まって、中心部分が空いた細胞凝集塊を作る。VLDLRが欠損した神経細胞もリーリンに反応して集まるが、正常に停止せず中心部分に進入する。一方、ApoER2が欠損すると神経細胞の集合自体が起こらなくなる。

図3. 移動中の神経細胞における２種類のリーリン受容体の異なる機能
リーリンは神経細胞に対して、まずApoER2を介して集合させ、次にVLDLRを介して正しい位置に留まらせて整列させることが明らかになった。

神経細胞が適切に移動して脳を形作るためには、多数のステップが厳密にコントロールされることが不可欠であり、その各ステップの破綻は重篤な疾患を引き起こします。これまでの研究ではリーリンの2種類の受容体は似た機能を重複して持っていると考えられていましたが、今回の研究ではそれを覆し、同一の分子が神経細胞の集合と配向決定という別個の重要なステップを、2種類の受容体を使い分けることによってコントロールしていることを明らかにしました。今後、受容体の使い分けを可能にする仕組みを解明することで、脳作りの基盤の理解につながると期待されます。さらに、神経細胞の配置異常が背景に存在するとして注目されている各種精神神経疾患の新たな病態の解明や治療法の開発に貢献する重要な知見となると考えられます。

【用語解説】

（注1）脳室
脳の中心部にある空間で、脳脊髄液で満たされている。

（注2）滑脳症
脳の表面にあるしわ状の脳回と脳溝の数が少なくなり、平滑となる疾患。てんかんや知能障害の原因となる。

（注3）受容体
細胞外からのシグナル分子を選択的に受容するタンパク質。

参考文献

VLDLR is not essential for reelin-induced neuronal aggregation but suppresses neuronal invasion into the marginal zone.
Hirota Y, Nakajima K.
Development. 2020 Jun 15;147(12):dev189936. doi: 10.1242/dev.189936.

左より：仲嶋一範（解剖学教室教授）、廣田ゆき（同専任講師）

最終更新日：2020年9月1日
記事作成日：2020年9月1日